Modèles de sclérose latérale amyotrophique (SLA)
Modèles de souris de recherche de la SLA présentant un dysfonctionnement moteur, des agrégats cytoplasmiques, une neurodégénérescence, une microglie activée et une pathologie de la jonction neuromusculaire.
Modèles transgéniques de TDP-43
Les agrégats cytoplasmiques de TDP-43 (TDP43 ; TARDBP) sont une caractéristique de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) familiale et sporadique. Nous proposons une gamme de services utilisant le modèle transgénique rNLS8 (ou ΔNLS ; delta NLS ; dNLS) de la protéinopathie TDP-43. Nos études sur ces souris SLA utilisent soit le modèle original ("Off Dox"), qui présente une progression rapide sur plusieurs semaines, soit une version alternative à progression plus lente ("Low Dox") développée par Biospective.
Les modèles Off Dox et Low Dox présentent tous deux une mauvaise localisation des agrégats TDP-43 dans le cytoplasme, des déficits moteurs progressifs, une dégénérescence des motoneurones et une atrophie cérébrale régionale, une neuroinflammation (microglie activée et astrocytes réactifs), une atrophie musculaire et une altération de la CMAP, ainsi qu'une pathologie du cerveau, de la moelle épinière et de la jonction neuromusculaire.
Transposabilité de nos modèles de SLA à la maladie humaine
Agrégats de protéines mal repliées
Les agrégats de protéines mal repliées, telles que TDP-43 et SOD1, sont des caractéristiques neuropathologiques des formes sporadiques et familiales de la SLA. Dans plus de 97 % des cas de SLA, les agrégats de TDP-43 sont mal localisés dans le cytoplasme des neurones du cerveau et de la moelle épinière (Arnold, 2023). Des agrégats phosphorylés sont également observés. Ces caractéristiques sont facilement observées dans nos modèles de souris TDP-43ΔNLS.
Microglie activée et astrocytes réactifs
La microglie activée et les astrocytes réactifs sont des caractéristiques neuroinflammatoires proéminentes dans le cerveau et la moelle épinière des patients atteints de SLA, et on pense qu'ils jouent un rôle central dans la pathogenèse de la maladie (Clarke et Patani, 2020; Yang, 2024). Nous observons des augmentations de la neuroinflammation en fonction du temps dans notre modèle de souris TDP-43. En plus de l'augmentation de l'immunoréactivité Iba-1 et GFAP, nous avons trouvé une forte relation entre l'activation et le phénotype moteur en utilisant des algorithmes que nous avons développés pour mesurer la morphologie de la microglie et des astrocytes.
Augmentation de la chaîne légère des neurofilaments dans le plasma et le LCR
La chaîne légère des neurofilaments est augmentée dans le plasma et le LCR des patients atteints de SLA (Benatar, 2023). Les mesures de la lumière des neurofilaments sont couramment utilisées dans les essais cliniques sur la SLA. L'approbation accélérée du tofersen (Qalsody) soutenue par la réduction des niveaux de lumière des neurofilaments a indiqué l'acceptation par la FDA de cette mesure en tant que biomarqueur de la maladie. Nous observons des augmentations très significatives des niveaux de lumière des neurofilaments dans le plasma et le LCR dans nos modèles de souris TDP-43. Young et al. ont démontré la capacité d'une petite molécule inhibitrice de PIKfyve, AIT-101 (INN : apilimod, aka LAM-002A), à diminuer les niveaux de lumière des neurofilaments dans notre modèle TDP-43ΔNLS « Low Dox ».
Dénervation de la NMJ et altérations morphologiques
L'électrophysiologie (par exemple l'électromyographie [EMG]) est un test standard utilisé chez les patients atteints de SLA pour le diagnostic et le suivi de la maladie. Des mesures EMG réduites, telles que le potentiel d'action musculaire composé (CMAP), reflètent la dénervation neuromusculaire due à la perte de motoneurones spinaux (Sleutjes, 2021). La dénervation et les changements morphologiques de la jonction neuromusculaire (NMJ) ont également été constatés dans les muscles de patients atteints de SLA (Bruneteau, 2015). Dans notre modèle TDP-43ΔNLS « Low Dox », nous avons constaté une réduction significative de l'amplitude de la CMAP et une augmentation de la latence par rapport aux souris témoins. En utilisant l'immunofluorescence multiplex, nous avons également identifié des altérations de la NMJ compatibles avec la dénervation.
Atrophie cérébrale régionale
Les biomarqueurs de neuro-imagerie sont largement utilisés dans les essais cliniques sur les maladies neurodégénératives, y compris la SLA. Les mesures du volume régional et de l'épaisseur corticale dérivées de l'IRM sont très sensibles à l'atrophie cérébrale et permettent de suivre l'évolution de la maladie dans le temps. Un amincissement cortical a été démontré dans les régions motrices et non motrices du cerveau dans la SLA (Yang, 2025). En utilisant l'IRM haute résolution du cerveau entier et le traitement et l'analyse d'images entièrement automatisés, nous avons montré une atrophie cérébrale reproductible (en particulier dans le cortex moteur et frontal) dans notre modèle de souris Low Dox TDP-43ΔNLS, servant ainsi de mesure robuste de la neurodégénérescence au cours de la vie qui complète d'autres mesures, telles que les mesures de la chaîne légère des neurofilaments basées sur les fluides.
Atrophie et faiblesse musculaires
L'atrophie et la faiblesse des muscles squelettiques sont des caractéristiques cliniques centrales de la SLA (Shefner, 2023). Des techniques d'imagerie non invasives ont été utilisées pour quantifier l'atrophie musculaire chez les patients atteints de SLA (Jenkins, 2013; Jenkins, 2018; Wilcox, 2021; Klickovic, 2024). Nous avons utilisé la microCT pour effectuer des mesures longitudinales de la perte musculaire des membres postérieurs dans notre modèle de souris Low Dox TDP-43ΔNLS et avons constaté des différences très significatives par rapport aux souris témoins. Cette perte musculaire s'accompagne d'une perte de force musculaire mesurée à l'aide d'un appareil de mesure de la force de préhension.
En savoir plus sur la caractérisation de ces modèles de souris SLA, sur nos mesures validées et sur nos services de CRO en neurosciences précliniques.
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