Modèle murin présentant une co-pathologie amyloïde bêta et tau (APP/PS1/hTau)

Les souris homozygotes ARTE10 [C57BL/6NTac.CBA-Tg(Thy1-PSEN1*M146V,-APP*Swe)10Arte] (APP/PS1) (Willuweit, 2009), générées sur un fond C57BL/6NTac, sont une lignée transgénique incorporant la mutation suédoise de la protéine précurseur amyloïde humaine (APPsw) et la mutation M146V de la préséniline 1 humaine (PS1M146V). Ces souris expriment des niveaux élevés de peptides bêta-amyloïdes humains (Aβ) par le biais de la transformation amyloïdogène de l'APP et développent une pathologie amyloïde semblable à celle de la maladie d'Alzheimer. Ce modèle de souris transgénique a été utilisé pour l'imagerie non invasive des plaques amyloïdes-β à l'aide de traceurs d'imagerie Amyloid PET (Willuweit, 2021).

Notre équipe à Biospective a également caractérisé le microenvironnement neuroinflammatoire autour des plaques dans ce modèle, et a examiné la morphologie de la microglie et la morphologie des astrocytes.

Image à faible grossissement montrant la protéine tau phoshorylée (dans le soma et les processus neuronaux) et l'amyloïde-β fibrillaire (plaques et pathologie vasculaire). Notez l'étendue de la tau phosphorylée dans le cortex piriforme. À titre de référence, une illustration avec les étiquettes de l'atlas pour ce niveau approximatif du cerveau est fournie ci-dessous.

Image à fort grossissement montrant la protéine tau phoshorylée (dans le soma et les processus neuronaux) et l'amyloïde-β fibrillaire (plaques et pathologie vasculaire). Notez le niveau élevé de tau phosphorylée dans le cortex piriforme. Une pathologie similaire est également observée dans le cortex antérieur (non illustré).

Une image à faible grossissement montrant l'immunomarquage MC1 et T22 révèle la distribution de la pathologie tau dans différentes régions du cerveau. Une accumulation de tau conformationnellement altérée (MC1) et de tau oligomérique (T22) a été observée dans le soma cellulaire et les neurites de diverses régions du cerveau de souris ayant reçu une injection d'AAV-Tau, tant au site d'injection que dans les zones distales connectées.

Image à fort grossissement du cortex piriforme coloré à l'aide de l'anticorps MC1. Une accumulation importante de protéines tau mal repliées indique des changements pathologiques précoces. Une coloration similaire a été observée au niveau de l'insula antérieure et du cortex entorhinal latéral.

Une image à fort grossissement de la coloration T22 dans le cortex piriforme révèle une accumulation d'oligomères tau. Une coloration similaire a été observée au niveau de l'insula antérieure et du cortex entorhinal latéral.

Image à fort grossissement montrant la protéine tau phoshorylée (dans le soma et les processus neuronaux), la microglie et les astrocytes. Notez le niveau élevé de neuroinflammation dans le cortex piriforme.

Les graphiques ci-dessous montrent l'analyse quantitative de la densité de coloration de l'Iba-1 et de la GFAP dans les régions cérébrales présentant une pathologie amyloïde-β et tau.

Le sommeil est altéré dans la maladie d'Alzheimer et a été associé à la neuropathologie induite par la protéine tau. Une augmentation du sommeil diurne a été observée aux stades avancés de la maladie.

Nous avons réalisé une évaluation des cycles veille-sommeil dans le modèle APP/PS1/hTau à l'aide du système non invasif PiezoSleep. Le graphique ci-dessous montre l'augmentation du niveau de sommeil dans la phase sombre chez les souris APP/PS1/hTau par rapport aux souris APP/PS1 (ce qui correspond au sommeil diurne chez l'homme).

Nous avons acquis des données d'IRM anatomique in vivo de souris de type sauvage (WT), WT/hTau, APP/PS1, et APP/PS1/hTau 4 semaines après l'injection de vecteurs AAV-hTau ou AAV-null (contrôle). Nous avons généré des volumes régionaux et des mesures d'épaisseur corticale à l'aide de notre plateforme de traitement d'images NIGHTWING^TM entièrement automatisée. Les figures ci-dessous montrent des atlas IRM et des mesures quantitatives dans plusieurs régions du cerveau.

Il est à noter que les souris APP/PS1 ne présentent pas d'atrophie cérébrale par rapport aux souris WT. L'injection d'AAV-hTau a induit des réductions très significatives des volumes régionaux et de l'épaisseur corticale. Il est intéressant de noter que les souris APP/PS1/hTau semblent présenter une atrophie cérébrale plus importante que les souris WT/hTau, ce qui suggère un rôle modulateur potentiel de l'amyloïde-β.

L'équipe de Biospective a réalisé une analyse rigoureuse de la relation entre l'amyloïde-β, la tau et l'épaisseur corticale dans la maladie d'Alzheimer chez l'homme. Cette analyse a été réalisée à partir des données de TEP amyloïde, de TEP tau et d'IRM anatomique 3D de l'étude ADNI. Nous avons découvert que la protéine tau, plutôt que l'amyloïde-β, est principalement responsable de l'amincissement du cortex, ainsi que du métabolisme cérébral régional du glucose, ce qui peut être apprécié dans la figure ci-dessous.

Nous avons également démontré que la corrélation entre la protéine tau et l'épaisseur corticale augmente avec la charge amyloïde-β, comme le montre la vidéo ci-dessous.

Ces données de neuro-imagerie humaine correspondent bien à nos données d'IRM chez la souris montrant que la protéine tau est le principal moteur de l'atrophie cérébrale avec une augmentation apparente en présence d'amyloïde-β.

Ce nouveau modèle murin de co-pathologie amyloïde/tau reproduit plusieurs caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Sur le plan neuropathologique, nous avons observé des agrégats A parenchymateux (y compris des plaques diffuses, à noyau dense et neuritiques) et vasculaires, de la tau phosphorylée dans les corps cellulaires et les processus (y compris les neurites dystrophiques), une microgliose et une astrogliose. Nous prévoyons d'explorer plus en détail les relations entre les protéines mal repliées et la neuroinflammation dans ce modèle.

L'une des observations les plus intéressantes est le phénotype neurodégénératif des souris APP/PS1/hTau. L'atrophie cérébrale régionale observée par l'analyse structurelle des IRM anatomiques peut constituer un moyen solide d'évaluer les effets d'interventions potentielles et servir de biomarqueur translationnel étant donné l'utilisation répandue de la neuroimagerie dans les essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer.

Sur la base des mesures quantifiables en vie et post-mortem que nous avons rapportées, les souris APP/PS1/hTau peuvent servir de modèle utile pour l'évaluation préclinique de nouveaux traitements de fond de la maladie d'Alzheimer.

N'hésitez pas à explorer davantage l'image microscopique dans la visionneuse.

Nous serions heureux de discuter de ce modèle et de notre caractérisation si vous souhaitez nous contacter.