Modèles de fibrilles préformées d'α-synucléine (PFF) pour la maladie de Parkinson

Les souris transgéniques M83+/- (tg) présentent un niveau de pathologie significativement plus élevé dans un laps de temps plus court que les souris de type sauvage. Elles présentent également une série de changements progressifs qui peuvent être mesurés pendant la phase de vie de l'étude, notamment des niveaux élevés de lumière de neurofilament (NfL ; NF-L) dans le plasma et le LCR, une atrophie du cerveau par IRM in vivo et des altérations de la fonction motrice, que nous n'observons pas dans le modèle de souris de type sauvage (wt), moins sévère.

Oui, nous pouvons le faire. Nos scientifiques se feront un plaisir de discuter avec vous des spécificités de ce type de modèle animal.

Oui. Nous maintenons une colonie de reproduction bien établie de souris synucléine transgéniques M83 afin que les souris soient facilement disponibles pour les études. Les souris sont généralement âgées de 8 à 12 semaines avant d'être inoculées avec des fibrilles préformées d'alpha-synucléine.

Les fibrilles préformées (PFF) sont des protéines monomériques recombinantes (par exemple l'alpha-synucléine ou la tau) incubées dans des conditions spécifiques pour générer des fibrilles agrégées et mal repliées. Ces fibrilles sont ensuite soniquées pour générer des fibrilles courtes qui peuvent être utilisées pour des études in vitro ou in vivo.

Oui, c'est l'un des principaux avantages de ce modèle de rongeur. Nous avons un niveau élevé de pathologie alpha-synucléine, de microgliose, d'astrogliose et de neurodégénérescence, ce qui nous permet de démontrer l'effet d'un médicament.

Un bon exemple se trouve dans l'article : Nordstrõm et al, ABBV-0805, un nouvel anticorps sélectif pour l'α-synucléine agrégée soluble, prolonge la durée de vie et prévient l'accumulation de la pathologie de l'α-synucléine dans les modèles murins de la maladie de Parkinson. Neurobiol. Dis, 161: 105543, 2021; doi:10.1016/j.nbd.2021.105543.

Oui. En particulier, le modèle de la maladie de Parkinson par injection de MFB présente un certain nombre de déficits moteurs typiquement associés à la perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra. Nous disposons d'un large éventail de tests de la fonction motrice applicables à ce modèle de souris.

Nous pouvons faire les deux. Pour l'analyse de la propagation, l'injection unilatérale est idéale car elle nous permet d'évaluer la propagation à l'hémisphère controlatéral. Les injections bilatérales peuvent être avantageuses lorsqu'un niveau plus élevé de pathologie est souhaité ou lorsque nous voulons une équivalence entre les hémisphères cérébraux (par exemple, lorsqu'un hémisphère sera utilisé pour l'analyse IHC et l'autre hémisphère pour l'analyse biochimique ou l'analyse de l'exposition aux médicaments).

Oui. Nous observons des niveaux très élevés de lumière de neurofilament (NfL ; NF-L) dans le plasma et le LCR des souris ensemençant les fibrilles d'alpha-synucléine.

Nous observons également une atrophie cérébrale très importante de plusieurs régions, telles que le cortex piriforme et le cortex entorhinal, par IRM in vivo (voir Analyse de l'atrophie cérébrale dans des modèles de rongeurs atteints de maladies neurodégénératives). 

Nous utilisons un système non invasif à haut débit appelé PiezoSleep pour mesurer le sommeil chez ces souris atteintes de la maladie de Parkinson (en savoir plus sur la façon dont nous mesurons de manière non invasive le sommeil chez les modèles murins). Nous constatons des altérations progressives et hautement reproductibles des cycles de sommeil et d'éveil dans ce modèle. Nous utilisons couramment ce test pour évaluer les agents thérapeutiques susceptibles de modifier la maladie dans ce modèle de souris.

Oui. En fait, nous avons spécifiquement caractérisé la microglie activée chez ces souris atteintes de la maladie de Parkinson dans notre présentation - Activation microgliale dans un modèle de souris α-synucléine de la maladie de Parkinson.