Modèles de la maladie d'Alzheimer et des tauopathies

Chez ces souris transgéniques, nous observons un dépôt de plaques de bêta-amyloïde (Aβ ) commençant vers l'âge de 3 mois, avec une augmentation de la charge et de l'étendue en fonction du temps. Nous observons à la fois une pathologie fibrillaire extracellulaire et intracellulaire de la bêta-amyloïde, ainsi que des dépôts parenchymateux et vasculaires d'Aβ. Une caractéristique clé de ce modèle est le niveau élevé de neuroinflammation, avec à la fois une astrogliose et une microgliose (y compris une microglie activée). Vous pouvez en apprendre davantage sur les relations spatio-temporelles entre les plaques Aβ et les cellules neuroinflammatoires dans notre présentation - Amyloid-β & the Inflammatory Microenvironment in an APP/PS1 Mouse Model of Alzheimer's Disease.

L'immunofluorescence multiplexe est un premier indicateur de l'évaluation de l'efficacité thérapeutique dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer. Des mesures quantitatives, telles que la charge en plaques, la densité de protéines tau phosphorylées, la densité de microglies activées, la densité d'astrocytes réactifs et la perte neuronale, y compris les relations spatiales entre la pathologie des protéines mal repliées (par exemple, les plaques amyloïdes-β) et les cellules neuroinflammatoires, peuvent être obtenues à partir de coupes de tissus numérisées à l'aide d'algorithmes de vision par ordinateur et d'apprentissage automatique.

Oui. Nous utilisons généralement des souris transgéniques APP/PS1 âgées de 3 à 6 mois au début de la période de dosage. Ces souris sont généralement disponibles pour permettre un démarrage rapide de l'étude.

Ces modèles de souris transgéniques amyloïdes-β montrent une progression de la pathologie en fonction de l'âge. En fonction du mécanisme d'action et des cibles spécifiques de l'intervention thérapeutique, ainsi que des résultats spécifiques, nous effectuons généralement des dosages pendant 3 à 6 mois.

Oui. Nos modèles amyloïde-β et tau montrent une forte neuroinflammation (astrogliose et microgliose). Ces souris présentent également des changements dans la morphologie de la microglie, ce qui correspond à ce que l'on observe dans la maladie d'Alzheimer chez l'homme. Vous pouvez en savoir plus sur la morphologie de la microglie dans les maladies neurodégénératives dans notre ressource - Morphologie de la microglie dans la SLA, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Beauquis, J., Pavía, P., Pomilio, C., Vinuesa, A., Podlutskaya, N., Galvan, V., Saravia, F. Environmental enrichment prevents astroglial pathological changes in the hippocampus of APP transgenic mice, model of Alzheimer’s disease. Exp. Neurol., 239: 28–37, 2013; doi:10.1016/j.expneurol.2012.09.009

Carbonell, F., McNicoll, C., Zijdenbos,A.P., Bedell, B.J. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Tau-related reduction of glucose metabolism in mild cognitive impairment occurs independently of APOE ε4 genotype and is influenced by Aβ. Alzheimers Dement., 21:e14625, 2025; doi: 10.1002/alz.14625

Chandra, S., Di Meco, A., Dodiya, H.B., Popovic, J., Cuddy, L.K., Weigle, I.Q., Zhang, X., Sadleir, K., Sisodia, S.S., Vassar, R. The gut microbiome regulates astrocyte reaction to Aβ amyloidosis through microglial dependent and independent mechanisms. Mol. Neurodegener., 18: 45, 2023; doi:10.1186/s13024-023-00635-2

Chen, Y., Yu, Y. Tau and neuroinflammation in Alzheimer’s disease: interplay mechanisms and clinical translation. J. Neuroinflammation., 20:165, 2023; doi: 10.1186/s12974-023-02853-3

Escartin, C., Galea, E., Lakatos, A., O’Callaghan, J.P., Petzold, G.C., Serrano-Pozo, A., Steinhäuser, C., Volterra, A., Carmignoto, G., Agarwal, A., Allen, N.J., Araque, A., Barbeito, L., Barzilai, A., Bergles, D.E., Bonvento, G., Butt, A.M., Chen, W.T., … Verkhratsky, A. Reactive astrocyte nomenclature, definitions, and future directions. Nat. Neurosci., 24: 312–325, 2021; doi:10.1038/s41593-020-00783-4

Lew, C.H., Petersen, C., Neylan, T.C., Grinberg, L.T. Tau-driven degeneration of sleep- and wake-regulating neurons in Alzheimer's disease. Sleep Med. Rev., 60:101541, 2021; doi: 10.1016/j.smrv.2021.101541

Minter, M.R., Taylor, J.M., Crack, P.J. The contribution of neuroinflammation to amyloid toxicity in Alzheimer's disease. J. Neurochem., 136:457-74, 2016; doi: 10.1111/jnc.13411

Oyanagi, K., Tsuchiya, K., Yamazaki, M., Ikeda, K. Substantia nigra in progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, and parkinsonism-dementia complex of Guam: specific pathological features. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:393-402, 2001; doi: 10.1093/jnen/60.4.393

Paolicelli, R. C., Sierra, A., Stevens, B., Tremblay, M. E., Aguzzi, A., Ajami, B., Amit, I., Audinat, E., Bechmann, I., Bennett, M., Bennett, F., Bessis, A., Biber, K., Bilbo, S., Blurton-Jones, M., Boddeke, E., Brites, D., Brône, B., … Wyss-Coray, T. Microglia states and nomenclature: a field at its crossroads. Neuron, 110: 3458–3483, 2022; doi: 10.1016/j.neuron.2022.10.020

Serrano-Pozo, A., Frosch, M.P., Masliah, E., Hyman, B.T. Neuropathological alterations in Alzheimer disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 1:a006189, 2011; doi: 10.1101/cshperspect.a006189

Virus adéno-associé (AAV) : petits virus qui infectent les cellules humaines et celles d'autres primates (par exemple, les souris et les rats). Ils appartiennent au genre Dependoparvovirus et à la famille des Parvoviridae. Ce sont des virus non enveloppés, défectueux en réplication, dont le génome est constitué d'ADN simple brin linéaire d'environ 4,8 kb. Plusieurs caractéristiques clés rendent les AAV intéressants pour la création de vecteurs destinés à la transgénèse somatique et à la thérapie génique.

Maladie d'Alzheimer : trouble neurodégénératif progressif caractérisé par un déclin cognitif, des pertes de mémoire et des changements de comportement. Il est associé à l'accumulation de plaques amyloïdes bêta et d'enchevêtrements tau dans le cerveau, ainsi qu'à la perte de neurones et de synapses dans le cortex cérébral et les régions sous-corticales.  

Bêta-amyloïde (Aβ) : peptide dérivé de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) qui peut s'agréger pour former des plaques.

Astrocytes Morphométrie : mesuresquantitatives de la morphologie des astrocytes, telles que la surface cellulaire, la fraction de surface dans le soma, la taille du territoire, le nombre de points de ramification dans le squelette des processus, etc.

Astrogliose : prolifération et hypertrophie des astrocytes, un type de cellules gliales, en réponse à une lésion ou une maladie cérébrale, souvent observée dans les maladies neurodégénératives.

Atrophie cérébrale : réduction du volume ou de l'épaisseur de l'ensemble du cerveau ou de certaines régions du cerveau.

Liquide céphalo-rachidien (LCR) : ultrafiltrat de plasma contenu dans les ventricules du cerveau et les espaces sous-arachnoïdiens du cerveau et de la moelle épinière.

Microglie : l'un des types de cellules neurogliales présentes dans le cerveau et la moelle épinière. Constituant environ 10 à 15 % de la population cellulaire totale du cerveau, les cellules microgliales sont les principales cellules immunitaires du système nerveux central. Ces cellules sont essentielles au maintien de l'homéostasie, à l'élimination des débris cellulaires et à la fourniture de fonctions de soutien essentielles au sein du cerveau.

Morphométrie de la microglie : mesuresquantitatives de la morphologie de la microglie, telles que la surface cellulaire, le périmètre du soma, le nombre de points de ramification dans le squelette des processus, etc.

Neurodégénérescence : processus complexe et multifactoriel entraînant la perte de neurones.

Neurofilament léger (NfL ; NF-L) : l'une des quatre sous-unités des neurofilaments, qui sont des protéines présentes dans les neurones qui leur confèrent leur structure et leur forme ; le taux de neurofilament léger dans le sang et le LCR peut servir de marqueur des lésions neuro-axonales.

Astrocytes associés aux plaques (AAP) : astrocytes situés à proximité des plaques amyloïdes bêta. La distance exacte par rapport à la plaque peut varier selon l'étude, certaines utilisant moins de 50 µm (Beauquis, 2013 ) et d'autres utilisant le contact direct avec une plaque (Chandra, 2023 ).

Fibrille préformée (PFF) : protéines recombinantes monomères (par exemple, l'alpha-synucléine ) qui sont incubées dans des conditions spécifiques pour générer des fibrilles agrégées et mal repliées.

Astrocytes réactifs : termegénérique désignant les astrocytes adoptant l'un des nombreux états moléculaires possibles en réponse à des conditions pathologiques dans le SNC, dans le cadre de l'« astrogliose réactive ». Définis par Escartin et al. ( Escartin, 2021 ) dans une déclaration de consensus.

Microglie réactive : microglie qui répond ou réagit à une condition particulière. Le nom a été proposé par Paolicelli et al. (Paolicelli, 2022 ) en remplacement du terme déconseillé de microglie « activée », soulignant que la microglie peut avoir de nombreux « états réactifs » différents en bonne santé et en cas de maladie.

Tau : protéine qui joue un rôle crucial dans le maintien de la stabilité et de la fonction des neurones dans le cerveau. Onla trouve principalement dans les neurones, où elle stabilise les microtubules, qui font partie du cytosquelette de la cellule. Les microtubules sont essentiels au maintien de la forme des cellules, au transport intracellulaire et à la division cellulaire. L'hyperphosphorylation de la protéine tau est évidente dans diverses maladies neurodégénératives, où les molécules anormalement phosphorylées entraînent le détachement de la protéine tau des microtubules. Ces protéines tau détachées peuvent s'agréger pour former des fibrilles insolubles, appelées enchevêtrements neurofibrillaires. Les maladies affectées par l'agrégation de la protéine tau sont appelées tauopathies et comprennent la maladie d'Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive (PSP), la démence frontotemporale (DFT) et la dégénérescence corticobasale (DCB).