Caractérisation d'un nouveau modèle de souris de la maladie d'Alzheimer présentant une co-pathologie amyloïde-β et tau
Modèles de la maladie d'Alzheimer et des tauopathies
Modèles β-amyloïde et tau présentant des changements pathologiques progressifs selon un schéma spatio-temporel bien défini.
Modèles transgéniques de bêta-amyloïde
La pathologie bêta-amyloïde qui caractérise la maladie d'Alzheimer humaine peut être modélisée par la surexpression de la protéine précurseur amyloïde (APP) humaine mutante et de la préséniline 1 (PS1 ; PSEN1) dans des souris transgéniques. Comme pour la maladie humaine, l'évolution de la pathologie augmente avec l'âge.
Le modèle APP/PS1 que nous utilisons pour l'évaluation préclinique de l'efficacité d'agents thérapeutiques expérimentaux modifiant la maladie est hautement reproductible et reproduit plusieurs caractéristiques clés de la MA humaine. Ces souris présentent un développement progressif des plaques de bêta-amyloïde (Aβ), une pathologie cérébrovasculaire et une neuroinflammation. La réponse à l'intervention thérapeutique peut être évaluée par plusieurs lectures quantitatives, y compris l'analyse d'image avancée de la coloration d'immunofluorescence multiplex des coupes de tissus cérébraux numérisés.
Modèles de souris AAV-Tau de tauopathies
La génération de la pathologie tau dans le cerveau des rongeurs adultes peut être provoquée par l'injection de vecteurs adéno-associés (AAV). Dans ce modèle murin de tauopathie (paralysie supranucléaire progressive, dégénérescence corticobasale), des souris de type sauvage (C57BL/6) subissent une injection stéréotaxique de vecteurs AAV surexprimant la protéine tau humaine de type sauvage à proximité de la substance noire compacte.
Ce modèle robuste de tauopathie montre de manière pathologique des agrégats de protéines tau phosphorylées dans le soma et les neurites des neurones, une neuroinflammation (y compris une activation de la microglie et des astrocytes réactifs), une neurodégénérescence (y compris une atrophie cérébrale régionale sur les IRM in vivo ) et une dénervation dopaminergique. Des déficits moteurs importants sont observés chez ces modèles de souris atteintes de tauopathie, résultant de la perte unilatérale de neurones dopaminergiques, y compris des altérations dans le test du cylindre, le test de balancement suspendu par la queue, le test de préhension des membres postérieurs et le test de la tige tournante.
Modèles de propagation des fibrilles de tau
La pathologie tau peut être générée dans le cerveau de la souris adulte par l'inoculation de fibrilles tau recombinantes ou d'extraits de cerveau humain. Dans ce modèle murin de la maladie d'Alzheimer, des souris transgéniques tau mutantes P301S (PS19) subissent une injection stéréotaxique de fibrilles tau préformées (PFF) dans le cerveau afin d'induire l'ensemencement et la propagation de la pathologie tau.
Ce modèle robuste de souris tau présente des agrégats de tau hyperphosphorylés dans les corps cellulaires et les processus des neurones, une neuroinflammation (y compris une microglie activée et des astrocytes réactifs) et une neurodégénérescence. L'efficacité thérapeutique peut être évaluée à l'aide d'évaluations cliniques (par exemple, changement de poids corporel), de la mesure de la chaîne légère du neurofilament (NfL ; NF-L) dans le sang et le LCR, et d'analyses quantitatives par immunohistochimie et immunofluorescence multiplex.
Transposabilité de nos modèles de la maladie d'Alzheimer et des tauopathies aux maladies humaines
Plaques amyloïdes-β et pathologie cérébrovasculaire
Les plaques extracellulaires et les dépôts cérébrovasculaires d'amyloïde-β agrégée sont des caractéristiques neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer (Serrano-Pozo, 2011). Notre modèle de souris APP/PS1 montre des augmentations dépendantes du temps de la pathologie amyloïde-&bêta; (y compris les plaques diffuses, à noyaux denses et névritiques, l'amyloïde-&bêta; intracellulaire et la pathologie cérébrovasculaire). La pathologie A&bêta; progresse selon un schéma spatiotemporel bien défini et peut être quantifiée à l'aide d'algorithmes sophistiqués développés par notre équipe.
La protéine tau
En plus de l'amyloïde-β, la protéine tau est une protéine mal repliée clé présente dans la maladie d'Alzheimer. On pense que la protéine tau est le principal moteur de certaines des caractéristiques cliniques et de neuroimagerie de la maladie d'Alzheimer (Lew, 2021; Carbonell, 2025). Notre modèle APP/PS1/tau humaine présente à la fois une pathologie amyloïde-β et une pathologie tau. Une coloration de la protéine tau phosphorylée est observée dans les corps cellulaires et les processus. Les tauopathies, telles que la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence corticobasale et la démence frontotemporale, présentent une pathologie tau pure dans des régions spécifiques du cerveau. Dans notre modèle AAV-hTau, nous sommes en mesure de cibler l'expression de la protéine tau dans les régions de la substance noire et du mésencéphale pour modéliser efficacement les tauopathies présentant des caractéristiques parkinsoniennes.
Microglies activées et astrocytes réactifs
Les cellules neuro-inflammatoires, y compris la microglie activée et les astrocytes réactifs, se trouvent à proximité immédiate des plaques amyloïdes et bêta et tau mal repliées (Minter, 2015; Chen et Yu, 2023). Dans notre modèle murin APP/PS1, nous avons démontré une relation spatiale et temporelle entre les plaques Aβ, la microglie activée et la microglie non activée, ainsi qu'entre les plaques Aβ et les astrocytes hypertrophiques et non hypertrophiques. Nous observons également une forte microgliose et astrogliose en relation avec la tau phosphorylée dans notre co-pathologie APP/PS1/hTau et nos modèles de tauopathie induite par AAV.
Les caractéristiques motrices parkinsoniennes induites par la tauopathie
La paralysie supranucléaire progressive et la dégénérescence corticobasale sont des tauopathies pures qui, entre autres manifestations cliniques, se caractérisent par des symptômes parkinsoniens et une perte importante de neurones dans la substance noire (Oyangi, 2001). Dans notre modèle AAV-hTau, nous avons constaté des déficits moteurs importants (sur la base du test du cylindre, du test de suspension de la queue par balancement, du test de la tige tournante et du test de préhension des membres postérieurs) résultant de la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire et de la dénervation correspondante du striatum.
Atrophie cérébrale régionale
Les biomarqueurs d'imagerie multimodale sont largement utilisés dans les essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer et les tauopathies. Les mesures du volume régional et de l'épaisseur corticale dérivées de l'IRM sont très sensibles à l'atrophie cérébrale et permettent de suivre l'évolution de la maladie au fil du temps dans les cas de maladie d'Alzheimer, de paralysie supranucléaire progressive, de dégénérescence corticobasale et de démence frontotemporale. En utilisant l'acquisition non invasive d'IRM in vivo du cerveau entier, combinée à un traitement et une analyse d'images avancés et entièrement automatisés, nous avons mis en évidence une atrophie cérébrale régionale très significative, spécifiquement liée à la pathologie tau, servant ainsi de mesure robuste de la neurodégénérescence in vivo et de biomarqueur translationnel.
Modèles de souris pour la maladie d'Alzheimer Caractéristiques
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La présentation interactive ci-dessous vous permet d'explorer la caractérisation de notre modèle de souris amyloïde-β et tau co-pathologique (APP/PS1/hTau), y compris les données in vivo et les images haute résolution de coupes entières de tissus par immunofluorescence multiplex.
Vous pouvez simplement naviguer dans cette "histoire d'images" à l'aide du panneau de gauche.
Vous pouvez effectuer un panoramique sur les images microscopiques à haute résolution en utilisant le bouton gauche de la souris. Vous pouvez effectuer un zoom avant et arrière à l'aide de la souris/du trackpad (haut/bas) ou des boutons + et - situés dans le coin supérieur gauche. Vous pouvez basculer (on/off), changer la couleur et ajuster les paramètres d'image pour les canaux et les segmentations dans le panneau de contrôle situé dans le coin supérieur droit.
Nous vous conseillons d'utiliser le mode plein écran pour une meilleure expérience interactive.
Pour en savoir plus sur la caractérisation de ces modèles murins de la maladie d'Alzheimer et des tauopathies, nos mesures validées et nos services CRO en neurosciences précliniques.
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