PS19小鼠模型用于Tau靶向药物开发

在9个月龄时，PS19小鼠通常会出现 与tau病理相关的运动功能减退 ，例如 抓握力下降 。然而，更严重的症状（如后肢瘫痪）通常在10至12个月龄期间显现。这一时间线与渐进性tau病理及影响运动系统的神经炎症进程相吻合。

PS19小鼠最接近模拟具有tau病理的前额叶颞叶变性（FTLD），特别是由P301S tau突变引起的17号染色体相关帕金森症前额叶痴呆（FTDP-17）。然而， 由于其广泛、强烈的渐进性tau病理特征， 这些小鼠模型也能为阿尔茨海默病及其他tau相关神经退行性疾病的tau病理机制提供研究线索。

在PS19小鼠中，发病后可观察到若干行为特征 ：

• 活动过度：常见运动量增加，尤其在9个月后随着病理进展更为显著。
• 焦虑样行为：在开放场和高架十字迷宫测试中探索行为减少，但结果可能因实验方案而异。
• 认知缺陷：6个月龄起出现记忆与学习障碍，在莫里斯水迷宫和新奇物体识别等任务中表现明显。
• 运动功能障碍：肌力、协调性及平衡能力下降在后期显现，与tau蛋白病理进展同步。
• 其他病理征象：晚期可能出现体重减轻、体温降低及衰弱加剧。

在PS19小鼠模型中，P301S突变由强效的恒定性小鼠朊蛋白启动子驱动，导致多脑区出现广泛的tau病理改变和神经炎症。这与其他tau病变小鼠模型（如JNPL3）存在差异——后者的病理改变仅局限于脊髓和脑干 区域 。

此外，PS19小鼠表现出更具进展性的tau病理变化，其发展程度与运动功能及认知缺陷呈正相关，因此适用于研究晚期tau病变及tau蛋白在多脑区的扩散过程。相比之下，其他tau病变模型（如rTg4510小鼠）在2-3个月时即出现tau病理变化，但运动缺陷较不显著，故更适用于早期tau病变干预研究。

• 更快的tau病理诱导与传播
• 可重复诱导tau蛋白磷酸化与错误折叠
• 更精确地再现与人类tau病相关的tau蛋白传播、聚集及神经退行性变的关键特征
• 认知与运动功能缺损更均匀的发展
• 更可控且同步化的tau靶向疗法检测

通常，采用PS19小鼠进行的药物疗效研究中， 每个治疗组的样本量约为 10至 15只小鼠，以确保在考虑病理学和表型表达变异性的同时具备足够的统计功效。然而，根据研究设计和变异性情况，可能需要更大的样本量。

针对PS19小鼠的神经肌肉功能评估，可实施一系列运动 功能测试 ，包括 ：

• 抓握力测试
• 开放场 测试
• 旋转 杆 测试
• 步态分析
• 临床及衰弱评分

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阿尔茨海默病： 一种以认知衰退、记忆丧失和行为改变为特征的进行性神经退行性疾病。其病理特征为脑内β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累 ， 以及大脑皮层和皮质下 区域 神经元与突触的丧失 。

星形胶质细胞增生： 作为胶质细胞的一种，星形胶质细胞在脑损伤或疾病刺激下发生增殖与肥大，常见于神经退行性疾病 。

脑萎缩： 整个大脑或局部脑区体积或厚度减少 。

认知障碍： 指记忆、思维及推理能力等认知功能的衰退 。

细胞因子： 一种 蛋白质，作为免疫系统细胞间的信号分子。细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子、集落刺激因子及转化生长因子。根据其在免疫反应中的作用，细胞因子可分为促炎性或抗炎性 。

ELISA（酶联免疫吸附试验）： 一种常用的分析性生化 检测方法，通过针对目标配体的抗体在液体样本中 检测配体（ 如蛋白质） 的存在 。

额颞叶痴呆（FTD）： 一类神经退行性疾病，特征为大脑额叶和/或颞叶的进行性损伤。这种损伤会引发多种症状，包括人格、行为及语言能力的改变。FTD与阿尔茨海默病等其他类型痴呆症的区别在于：它通常影响年轻人群（典型发病年龄为45至65岁），且早期即表现出显著的社会行为、执行功能及语言能力改变，而非记忆力减退。  FTD主要分为三种亚型：行为变异型FTD（bvFTD）、非流畅变异型原发性进行性失语症（nfvPPA）以及语义变异型原发性进行性失语症（svPPA） 。

胶质增生： 脑损伤或疾病引发的胶质细胞增殖与肥大现象，常见于神经退行性疾病 。

免疫组织化学（IHC）： 一种实验室技术，可快速识别细胞和组织中的特定蛋白质。该技术利用抗体靶向特定蛋白质的能力，通过次级抗体与检测试剂的夹层作用，在显微镜下定位组织切片中的目标蛋白质 。

磁共振成像（MRI）： 一种非侵入性成像技术，通过磁场与射频脉冲生成图像 。

神经退行性变： 导致神经元丧失的复杂多因素病理过程 。

神经原纤维缠结： 神经元内tau蛋白的异常聚集。在健康神经元中，tau蛋白有助于稳定微管结构；但在阿尔茨海默病等特定神经退行性病变中，tau蛋白发生过度磷酸化，导致其聚集成扭曲的丝状结构，即缠结 。

神经炎症： 中枢神经系统（CNS）内的炎症反应，主要涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。该过程可由多种因素触发，包括感染、创伤性脑损伤、毒性代谢物及自身免疫性疾病 。

预成型纤维（PFF）： 经特定条件培养后形成的 重组单体蛋白（如 α-突触核蛋白），其聚集后形成错误折叠的纤维结构 。

反应性星形胶质细胞： 作为"反应性星形胶质细胞增生"组成部分，指星形胶质细胞为应对中枢神经系统病理状态而呈现多种分子状态的统称。该定义 由Escartin等 （Escartin, 2021）在共识声明中 提出。

反应性小胶质细胞： 指对特定环境作出响应或反应的小胶质细胞。该术语 由Paolicelli等人 （Paolicelli, 2022）提出 ，以替代不推荐使用的"激活"小胶质细胞表述，强调小胶质细胞在健康与疾病状态下可呈现多种"反应性状态" 。

时 空模式： 兼具空间与时间维度的模式 。

Tau 蛋白： 一种对维持脑神经元稳定性和功能至关重要的蛋白质。其主要存在于神经元中，通过稳定微管（细胞骨架组成部分）发挥作用。微管对维持细胞形态、实现细胞内运输及促进细胞分裂具有关键作用。多种神经退行性疾病中均可见tau蛋白过度磷酸化现象，异常磷酸化分子导致tau从微管脱离。这些脱离的tau蛋白可聚集形成不溶性纤维，即神经原纤维缠结。受tau蛋白聚集影响的疾病统称为tau病，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆（FTD）以及皮质基底节变性。