타우 표적 약물 개발을 위한 PS19 마우스 모델

생후 9개월령 PS19 마우스는 일반적으로 타우 병리와 연관된운동 기능 저하(예 :그립 강도감소 )를 보입니다 . 그러나 후지 마비와 같은 더 심각한 증상은 일반적으로 생후 10~12개월 사이에 나타납니다. 이러한 시간적 경과는 운동계에 영향을 미치는 진행성 타우 병리와 신경염증과 일치합니다.

PS19 마우스는 타우 병리를 동반한 전두측두엽 퇴행증(FTLD), 특히 P301S 타우 돌연변이로 인한 FTDP-17(17번 염색체 관련 파킨슨증 동반 전두측두엽 치매)을 가장 유사하게 모델링합니다. 그러나 광범위하고 강력하며 진행성인 타우 병리학적 프로필 덕분에, 이 마우스들은 알츠하이머병 및 기타 타우 관련 신경퇴행성 질환과 관련된 타우 병리에 대한 통찰력을 제공할 수도 있습니다.

PS19 마우스에서는 발병 후 다음과 같은 행동적 특징이 관찰됩니다:

• 과잉 행동: 특히 병리가 진행되는 9개월 이후부터 운동량이 증가하는 것이 흔히 관찰됩니다.
• 불안 유사 행동: 개방형 공간 및 고가형 플러스 미로 검사에서 탐색 활동이 감소하나, 결과는 실험 방법에 따라 달라질 수 있음.
• 인지 결손: 모리스 수중 미로 및 새로운 물체 인식과 같은 과제를 통해 6개월 차부터 기억 및 학습 장애가 나타남.
• 운동 장애: 근력, 조정력, 균형감각의 저하가 이후에 나타나며, 이는 타우 병리 진행과 일치합니다.
• 추가 병리 징후: 진행 단계에서는 체중 감소, 체온 저하, 허약성 증가 등이 나타날 수 있다.

PS19 마우스에서는 P301S 돌연변이가 강력한 구성적 마우스 프리온 프로모터에 의해 유도되어, 다중 뇌 영역에 걸쳐 광범위한 타우 병리와 신경염증이 발생합니다. 이는 JNPL3과 같은 다른 타우병증 마우스 모델과 달리 병리가 척수와 뇌간에 국한되는 것과 다릅니다 .

또한 PS19 마우스는 운동 및 인지 기능 장애와 연관된 더 진행성 타우 병리를 보여, 후기 단계 타우병 및 다중 뇌 영역에 걸친 타우 확산 연구에 유용합니다. 반면 rTg4510 마우스 같은 다른 타우병 모델은 2~3개월에 더 이른 타우 병리를 보이지만, 덜 두드러진 운동 장애를 나타내 초기 단계 타우병 중재 연구에 유용합니다.

• 타우 병리의 더 빠른 유도 및 전파
• 타우 인산화 및 변형의 재현 가능한 유도
• 인간 타우병증과 관련된 타우 전파, 응집 및 신경퇴행의 핵심 특징을 보다 정확히 재현
• 인지 및 운동 기능 장애의 보다 균일한 발현
• 타우 표적 치료법의 보다 통제되고 동기화된 시험

일반적으로 PS19 마우스를 이용한 약물 효능 연구에서는 병리학적 변화와 표현형 발현의 변동성을 고려하면서도 충분한 통계적 검정력을 확보하기 위해 각 치료군당약 10 ~ 15마리의 마우스로그룹을 구성합니다 . 그러나 연구 설계와 변동성에 따라 더 많은 마우스 수가 필요할 수 있습니다.

PS19 마우스의 신경근 기능을 평가하기 위해 수행할 수 있는다양한 운동 기능검사가있으며 , 여기에는 다음이 포함됩니다:

• 그립 강도 검사
• 개방형 공간 검사
• 회전 막대 검사
• 보행/걸음걸이 분석
• 임상 및 허약도 점수 평가

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알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억 상실 및 행동 변화를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 뇌 내 아밀로이드 베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질 및 피질하 영역 에서의 신경세포 및 시냅스 손실과 연관된다.

성상세포증식: 뇌 손상이나 질환에 반응하여 글리아 세포의 일종인 성상세포가 증식하고 비대해지는 현상으로, 신경퇴행성 질환에서 흔히 관찰됩니다.

뇌 위축: 뇌 전체 또는 특정 부위의 부피 또는 두께 감소.

인지 장애: 기억력, 사고력, 추론 능력 등 인지 기능의 저하.

사이토카인: 면역계 세포 간 신호 전달 분자로 작용하는 단백질( ). 사이토카인은 인터루킨, 인터페론, 종양괴사인자(TNF), 케모카인, 군집자극인자, 변형성장인자 등으로 분류된다. 면역 반응에서의 역할에 따라 사이토카인은 염증 촉진성 또는 염증 억제성으로 구분된다.

ELISA(효소결합면역흡착분석법): 관심 대상 리간드 (예: 단백질)에 대한 항체를 사용하여 액체 시료 내 리간드의 존재를 검출하는 널리 사용되는 분석 생화학 검사법.

전두측두엽 치매(FTD): 뇌의 전두엽 및/또는 측두엽에 진행성 손상이 특징인 신경퇴행성 질환군입니다. 이 손상은 성격, 행동, 언어 능력 변화 등 다양한 증상을 유발합니다. 알츠하이머병과 같은 다른 유형의 치매와 달리, FTD는 주로 젊은 연령층(일반적으로 45세에서 65세 사이)에서 발생하며, 기억 상실보다는 사회적 행동, 실행 기능 및 언어 능력의 조기적이고 두드러진 변화를 나타낸다는 점에서 구별됩니다. FTD의 세 가지 주요 하위 유형은 행동 변이형 FTD(bvFTD), 비유창 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 의미 변이형 원발성 진행성 실어증(svPPA)입니다.

교세포증식: 뇌 손상이나 질환에 대한 반응으로 발생하는 교세포의 증식과 비대 현상으로, 신경퇴행성 질환에서 흔히 관찰됩니다.

면역조직화학(IHC): 세포 및 조직 내 특정 단백질을 신속하게 식별하는 실험실 기법. IHC는 항체가 특정 단백질을 표적화하는 능력을 활용하며, 이차 항체와 검출 시약의 샌드위치 구조를 통해 조직 절편 내 관심 단백질을 현미경 수준에서 식별 및 국소화합니다.

자기공명영상(MRI): 자기장과 무선주파수(RF) 펄스를 이용해 영상을 생성하는 비침습적 영상 기법.

신경퇴행: 신경세포 손실을 초래하는 복잡한 다인자적 과정 .

신경섬유 엉킴: 뉴런 내 타우 단백질의 비정상적 축적. 건강한 뉴런에서 타우 단백질은 미세소관 구조를 안정화시키지만, 알츠하이머병과 같은 특정 신경퇴행성 질환에서는 과인산화되어 서로 뭉쳐 꼬인 실 모양 구조인 엉킴을 형성합니다 .

신경염증: 중추신경계(CNS) 내 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 성상세포의 활성화를 수반한다. 이 과정은 감염, 외상성 뇌손상, 독성 대사산물, 자가면역 질환 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있다 .

사전형성 섬유소(PFF): 특정 조건에서 배양하여 응집된 변형 섬유소를 생성하는 재조합 단량체 단백질(예: 알파-시누클레인).

반응성 아스트로사이트: 중추신경계의 병리적 상태에 대한 반응으로 '반응성 아스트로글리오시스'의 일환으로 다양한 분자 상태 중 하나를 취하는 아스트로사이트를 포괄하는 용어. Escartin 등 (Escartin, 2021)의 합의 성명서에서정의됨 .

반응성 미세아교세포: 특정 상태에 반응하거나 대응하는 미세아교세포. Paolicelli 등 (Paolicelli, 2022)이 권장되지 않는 용어인 "활성화된" 미세아교세포 대신제안한 명칭으로 , 미세아교세포가 건강 및 질병 상태에서 다양한 "반응성 상태"를 가질 수 있음을 강조한다.

시 공간 패턴: 공간적 요소와 시간적 요소를 모두 포함하는 패턴.

타우(Tau): 뇌 내 뉴런의 안정성과 기능 유지에 핵심적인 역할을 하는 단백질이다. 주로 뉴런에서 발견되며, 세포의 세포골격 일부인 미세소관을 안정화시킨다. 미세소관은 세포 형태 유지, 세포 내 수송 가능화, 세포 분열 촉진에 필수적이다. 타우의 과인산화는 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되며, 비정상적으로 인산화된 분자들은 타우가 미세소관으로부터 분리되도록 합니다. 이렇게 분리된 타우 단백질들은 응집하여 불용성 섬유소인 신경섬유 엉킴을 형성할 수 있습니다. 타우 응집에 의해 영향을 받는 질환들은 타우병증(tauopathies)이라 불리며, 알츠하이머병, 진행성 초핵성 마비, 전두측두엽 치매(FTD), 피질기저부 퇴행성 질환 등이 포함됩니다.