前臨床ウェブサイト臨床ウェブサイト
最終更新日: 2025年1月20日
著者: Shafaq Zia and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

このリソースでは、以下の内容について説明しています。

ミトファジーとは何ですか？

オートファジーは、リソソームによる分解プロセスであり、ミスフォールディングしたタンパク質や損傷を受けたオルガネラなどの細胞残屑を分解し、その成分を新しい分子の合成に再利用します（Gómez-Virgilio, 2022）。ミトファジーは、ミトコンドリアオートファジーとも呼ばれ、エネルギー恒常性を維持するために、損傷した機能不全のミトコンドリアを選択的に分解する特殊なオートファジーの一形態です（Uoselis, 2023;Wang, 2023）。

機能不全または損傷したミトコンドリアでは、ミトコンドリア内膜が脱分極し、損傷したミトコンドリアの外膜にPINK1（PTEN-induced kinase 1）が蓄積します（Jin, 2012;Narendra, 2012;Pickrell, 2015）。PINK1は、E3ユビキチンリガーゼであるParkinをリクルートして活性化する分子センサーとして作用し、Parkinはミトコンドリア外膜（OMM）のいくつかのタンパク質をユビキチン化し、ミトファジーを開始して損傷したミトコンドリアを標識します（Chan, 2011;Yoshii, 2011）。これらのタグ付けされたミトコンドリアは、その後、二重膜のオートファゴソーム小胞によって包み込まれ、分解のためにリソソームへと運ばれます（Youle, 2011;Jin, 2012;Pickrell, 2015）。

ミトファジーは、生合成によって新しい健康なミトコンドリアの生成をサポートし、細胞のエネルギー需要が満たされることを保証することで、ミトコンドリアの品質管理において重要な役割を果たしています。ミトコンドリアの分裂と融合は、機能的なミトコンドリア集団を作り出すために、ミトファジーと連動して働きます。分裂は、ミトコンドリアをより小さな娘ミトコンドリアに断片化することで、損傷した部分を隔離し、標的分解の対象としてマークします。一方、融合は、ミトコンドリアが互いの欠陥を補い合い、細胞のエネルギー生産を持続させることを可能にすることで、ミトコンドリアの機能を最適化します（Twig, 2008;Ashrafi, 2013）。

生体内および生体外でのミトファジーのモニタリングと定量化には、科学者はしばしば複数の技術を組み合わせて使用します。これには、ミトコンドリアを取り囲むオートファゴソームを高解像度で可視化する電子顕微鏡（EM）、リソソーム内のミトコンドリアを検出するためのミトコンドリア標的Keima（mt-Keima）などのpH感受性蛍光レポーター、およびミトファジー関連タンパク質のレベルを測定するためのウェスタンブロッティング（Zhu, 2011;Williams, 2017;Jung, 2019）が含まれます。

ミトコンドリア内膜が脱分極すると、PINK1は外膜に蓄積します。このタンパク質は、分子センサーとして働き、Parkinをリクルートして活性化し、ミトファジーを開始して損傷したミトコンドリアを標識します。タグ付けされたミトコンドリアは二重膜のオートファゴソーム小胞によって包み込まれ、分解のためにリソソームへと運ばれます。

ミトファジー障害とPDにおけるドーパミン神経変性との関係は？

ミトファジーの障害はパーキンソン病の病因に関与していると考えられています。遺伝学的研究により、ミトファジーの主要タンパク質であるPINK1およびパーキンにおける機能喪失性変異がレビー小体の病理を誘発し、常染色体劣性早発性パーキンソン病を引き起こすことが明らかになりました。パーキン遺伝子は、家族性早期発症パーキンソン病の50%の原因となっています（Kitada, 1998;Lücking, 2000;Valente, 2004;Gandhi, 2006;Samaranch, 2010）。

PINK1とParkinはミトコンドリア分裂の調節因子として作用し、このプロセスは、ミトファジー機構が標的とする損傷したミトコンドリア断片を隔離するのに極めて重要です（Buhlman, 2014;Ge, 2020）。これらのタンパク質の変異は、異常なほど大きく機能不全に陥ったミトコンドリアの蓄積につながり、これがドーパミン作動性ニューロン内のα-シヌクレインの凝集を促進し、パーキンソン病の顕著な特徴となります（Srinivasan, 2021）。さらに、PINK1とParkinの欠損はα-シヌクレインの溶解性を低下させ、ドーパミン作動性ニューロン内の凝集を促します（Lonskaya, 2013）。同時に、A53Tなどの変異型α-シヌクレインは、ドーパミン作動性ニューロンにおけるユビキチン-プロテアソーム経路（UPS）の障害を引き起こし、α-シヌクレインの凝集を悪化させます（McKinnon, 2020）。

また、ミトコンドリアの機能不全は、軸索の樹状突起が大きく、ペースメーカーとしての活動や、ドーパミンの放出を制御するカルシウムのポンプ機能があるため、特に高い代謝要求があるPDにおけるドーパミン作動性神経細胞の選択的変性を引き起こすことが知られています（Arduíno, 2011;Rademacher, 2024）。PDにおいてミトファジーが損なわれると、ドーパミン作動性ニューロン内に構造的および機能的に機能不全のミトコンドリアが蓄積することになります。これらのミトコンドリアは、電子漏出によるスーパーオキシドの生成により活性酸素種（ROS）のレベルが高まり、ATPの産生が低下またはほとんど産生されず、カルシウム過負荷を引き起こし、アポトーシス経路を活性化します。これらはすべて、中脳のドーパミン作動性ニューロンの変性と損失に寄与します（Liu, 2018;Zampese, 2020）。

PD患者の死後脳組織の分析により、PD病理におけるミトファジー不全の役割が確認されています。これらの障害には、黒質コンパクト部の複合体 I の機能不全、加齢に伴うミトコンドリア DNA（mtDNA）の蓄積量の増加、ミトコンドリアタンパク質の制御不能な発現、およびこれらのタンパク質に対する酸化損傷の増加（Mizuno, 1989;Bender, 2006;Grünewald, 2016;Giannoccaro, 2017）が含まれます。これらの知見は、PDの発症におけるミトファジーの役割を明らかにし、PDに関連する神経変性に対する治療ターゲットとしての可能性を強調しています。

ミトコンドリア機能不全とその結果の概略図。

ミトコンドリアの機能不全は、さまざまなメカニズムを通じてパーキンソン病の発症と進行に寄与しています。インフォグラフィックの↑は増加、↓は減少を表しています。図とキャプションは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンスに基づき 、Millichap et al.(Millichap, 2021) より転載しています。

ミトファジーを標的とした治療薬は、パーキンソン病モデルにおいて有効性を示したのでしょうか？

PINK1/Parkin 媒介のミトファジーの障害は、PDにおけるドーパミン作動性ニューロンの選択的変性および死と関連していることが分かっています（Ge, 2020）。 したがって、PINK1/Parkin 媒介のミトファジーの薬理学的制御は、PDにおけるドーパミン作動性ニューロンの損失を軽減することを目的とした疾患修飾治療の開発に向けた魅力的な戦略として浮上しています。

最近のパーキンソン病のマウスモデルを用いた研究では、PINK1/Parkin によるミトファジー活性化剤の治療効果が強調されています。例えば、Zhao 氏らの最新の研究（Zhao, 2024）では、パルマチン（PAL）による治療が、MPTP 誘発マウスの運動機能の改善とドーパミン神経細胞の減少抑制に効果があることを示しています。PALは、ミトファジーを促進し、炎症性シグナル伝達を促進する多タンパク質複合体であるNLRP3インフラマソームの活性化を阻害することで、このドーパミン作動性神経細胞の減少を抑制します。同様に 、Chen et al.(Chen, 2022)は、MPTP誘発マウスにおいて、デクスメデトミジンが主要なミトファジータンパク質の遺伝子発現をアップレギュレートすることで、PINK1/Parkin媒介ミトファジーを促進し、ドーパミン作動性神経細胞を保護することを報告しています。

しかし、マウスやショウジョウバエのモデル、および初代培養神経細胞を用いた研究では、PINK1とParkinの機能喪失が常に細胞内の機能不全ミトコンドリアの蓄積につながるわけではないことが示されています（Goldberg, 2003;Narendra, 2011;Ge, 2020）。これらの知見は、PINK1/Parkinの欠損を補う代替のミトファジー経路が存在することを示唆しています。これらの代償経路がいつどのように活性化されるのかを解明することは、パーキンソン病におけるドーパミン作動性神経細胞の脆弱性について、他の細胞集団と比較した独自の洞察をもたらすでしょう。

神経変性疾患におけるミトファジーに関するご質問や、治療効果の研究に使用しているパーキンソン病モデルに関する特定の情報提供など、私たちのチームは喜んで対応させていただきます。

お問い合わせ

当社のPDモデルについてさらに詳しく知る

パーキンソン病モデル

よくある質問

ミトコンドリアネットワークの断片化が、なぜ効率的なミトファジーにとって重要なのでしょうか？

ミトファジーのメカニズムを構成するタンパク質は？

ミトファジーと酸化ストレスの関係とは？

PINK1とParkinが損なわれている場合、どのような代替的なミトファジー経路が存在するのでしょうか？

参考文献

キーワード

関連コンテンツ

パーキンソン病におけるミトファジーに関する最新情報と、神経変性疾患の動物モデルにおける治療薬の評価に関するベストプラクティス。

詳細はこちら

ご興味のある分野をお知らせください。当社のチームが喜んでご相談に応じます！

Eメール（[email protected]）でお問い合わせいただくか、下記のフォームにご記入の上、送信してください。

お名前*
Eメール*
電話番号*
ご所属（会社/大学）*
メッセージ*

お客様のプライバシーは当社にとって重要です。当社は、「プライバシーに関するお知らせ」に記載されている通り、お客様のデータを保護します。

プライバシーポリシーに同意します。*

当サイトを機能させるために必要なクッキーを使用しています。また、お客様による当サイトの利用状況を測定して改善に役立てるため、またはマーケティング目的で、その他のクッキーも使用しています。すべてのクッキーを許可または拒否する選択が可能です。当社が使用するクッキーの詳細については、プライバシーポリシーをご覧ください。