オートファジー、パーキンソン病、ドーパミン作動性ニューロン

オートファジーの機能不全は、α-シヌクレインの蓄積およびパーキンソン病の進行と強く関連しています。Wu 氏ら（Wu, 2011）は、散発性パーキンソン病患者において、LAMP2 やMAP1LC3 などの主要なオートファジー遺伝子の発現に著しい変化があることを確認しました。これらのオートファジー遺伝子の発現の差異は、PCR（qPCR）や RNA-Seq のような高スループットシーケンス技術などの遺伝子発現プロファイリング方法によって、これらの遺伝子がパーキンソン病の臨床バイオマーカーとして役立つ可能性を示唆しています。

パーキンソン病のマウスモデルでは、ラパマイシンによる早期のオートファジー誘導が神経保護効果を持つことが示されています（Pupyshev, 2019）。同様に、6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）モデルでは、3-メチルアデニンによるオートファジーの阻害がドーパミン作動性ニューロンの細胞死を防ぐことが示されています。これらの対照的な知見は、パーキンソン病におけるオートファジーの複雑かつ段階的な役割を浮き彫りにしています。

選択的オートファジーの一種であるミトファジー（mitophagy）による欠陥ミトコンドリアの分解は、細胞の恒常性維持に不可欠なメカニズムです。 研究の蓄積により、PDの病態における主要な要因としてミトコンドリアの機能不全が指摘されています（Moon, 2015）。これらのミトコンドリアは、α-シヌクレインによる損傷の標的である可能性もあります。ショウジョウバエのモデルを用いた研究では、変異型のα-シヌクレインがミトファジーを抑制することが示唆されているからです。しかし、この抑制の正確な分子メカニズムは完全には解明されていません（Krzystek, 2021;Kinnart, 2024）。

ライソゾーム脂質代謝とは、細胞内の脂質を分解し、再利用することで恒常性を維持するプロセスです。中枢神経系では、脂質は神経新生、ニューロン間のシナプス形成、軸索の絶縁に不可欠です。パーキンソン病では、リソソーム代謝を制御する遺伝子（GBA 、GALC 、SMPD1 、ASAH1）の変異が、発症リスクを高めることが知られています。しかし、異常な脂質代謝がパーキンソン病にどのように影響するのか、そのメカニズムは不明です。

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α-シヌクレイン ：遺伝学上および神経病理学的にパーキンソン病（PD）と関連するシナプス前ニューロンタンパク質 。

オートファジー ：ギリシャ語で 「自己食」を意味する語に由来するオートファジーは 、ベルギーの生化学者クリスチャン・ド・デューブによって作られた造語で、細胞内のリソソームによる分解プロセスを指し、細胞残屑の除去と再利用を意味します。

バイオマーカー：生物学的状態または条件の測定可能な指標。バイオマーカーは、病気の存在、進行、重症度の検出やモニタリング、および治療効果の評価のために、医学や研究で頻繁に使用されます。

シャペロン媒介性オートファジー ：選択的オートファジーの一種 で、異常なタンパク質を分解するためにリソソームに導くタンパク質シャペロンを使用します。

ドーパミン作動性ニューロン ：運動機能、報酬処理、行動、気分に関与する神経伝達物質であるドーパミンを生成および放出するニューロンです 。これらのニューロンは主に、黒質と呼ばれる脳の領域で生成されます。

電子顕微鏡（EM ）：電子ビームを使用してナノメートル単位の解像度で構造を可視化する画像化技術 。

エクソソーム：真核細胞が細胞間でさまざまな生体分子を輸送する目的で分泌する細胞外膜小胞。

レビー小体：神経細胞内に蓄積するα-シヌクレインの大きな沈着物。この凝集体はパーキンソン病の特徴です。

辺縁系 ：感情、行動、動機、記憶に関与する脳内の複雑な構造のネットワーク 。

ライソゾーム ：真核細胞の細胞膜に包まれた分解小器官 で、脂質、タンパク質、その他の高分子の消化を担います。

ミクログリア：脳や脊髄に存在する神経膠細胞の一種。脳内の全細胞数の約10～15%を占めるミクログリア細胞は、中枢神経系の主要な免疫細胞として機能します。これらの細胞は、脳内の恒常性の維持、細胞残屑の除去、重要な支持機能の提供に不可欠です。

神経変性：神経細胞の損失をもたらす複雑な多因子プロセス。

パーキンソン病（PD）：神経変性疾患で、以下の症状が特徴です。(a) 黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する、安静時振戦、動作緩慢、筋固縮、姿勢不安定などの運動関連（運動）症状、および (b) 不安、うつ病、無感情、幻覚、便秘、起立性低血圧、睡眠障害、嗅覚低下/嗅覚喪失、認知障害などの非運動症状。

ミスフォールドタンパク質：タンパク質 はアミノ酸の直線状の鎖から構成されており、機能的な三次元構造に折りたたまれる必要があります。これらの鎖が適切に折りたたまれない場合、結果として生じるタンパク質は異常な形状をとります。 これらのタンパク質は通常は不溶性であり、正常な細胞プロセスを妨害します。 折りたたみ異常タンパク質の蓄積は、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患と密接に関連しています。

タンパク質凝集体 ：細胞内または細胞周辺で、糸玉が絡み合ったように凝集する、折りたたみ異常を起こしたタンパク質の集まり 。

黒質 ：中脳にある ドーパミン作動性神経核 で、大脳基底核回路の一部として運動機能と報酬機能の調節に重要な役割を果たします。

TDP-43（Transactive response DNA binding protein of 43 kDa）：TARDBP遺伝子によってコードされる、RNA処理の制御に関与する高度に保存された核内RNA/DNA結合タンパク質です。