自噬和转录因子EB（TFEB）

Q: TFEB持续过度表达如何导致神经退行性疾病？

众所周知，TFEB的过度表达可通过增强溶酶体分解代谢活性来可靠地增强自噬（Napolitano，2016）。然而，TFEB的持续过度表达会过度激活自噬和溶酶体，导致能量紧张，破坏重要的细胞过程，并引发不可逆的自噬神经元损伤。

Q: 为什么TFEB在某些应激条件下表现出促炎特性？

虽然TFEB因其神经保护特性而受到赞赏，但在某些压力条件下，它也会促进炎症反应。值得注意的是，TFEB与先天免疫系统在感染反应中的相互作用可能会间接导致促炎细胞因子生成的增加。这种由TFEB介导的免疫反应增强可能会加剧炎症，并导致疾病恶化。

最近更新: 2025年1月20日

作者: Shafaq Zia and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

本资源描述：

什么是转录因子EB（TFEB）？

转录因子（TF）是一组蛋白质，通过与特定DNA序列结合来调节基因表达，从而抑制或促进DNA转录为RNA的过程，有效地开启或关闭基因（Wang，2015；Oksuz，2023）。转录因子EB（TFEB）于2009年被发现，属于微眼症相关转录因子/转录因子E（MiTF/TFE）家族，在营养感知、脂肪和糖代谢、自噬、细胞器形成和功能以及对一系列细胞应激反应（包括氧化应激、微生物感染和线粒体损伤）的适应性反应中发挥着多种作用（La Spina，2021 ；Gebrie，2023）。

TFEB最初被描述为一种致癌基因，现在被认为是自噬-溶酶体通路的主调控因子。该通路对于将细胞货物（如蛋白质聚集物、功能失调的细胞器、脂质和其他成分）输送到溶酶体进行降解和新分子合成至关重要。TFEB通过上调负责自噬体形成、溶酶体生物发生、溶酶体功能、脂质代谢和线粒体质量控制（Sardiello，2009 ；Napolitano，2016 ；Cortes，2020 ；Chen，2024）的基因来促进自噬。TFEB信号在各种应激条件下被激活，例如饥饿、氧化应激、溶酶体损伤和功能障碍、蛋白质聚集和线粒体损伤（Wang，2020 ；Franco-Juarez，2022）。

在中枢神经系统（CNS）中，TFEB信号传递具有额外的好处。它通过增强清除细胞内碎片、恢复突触功能和调节神经元代谢健康来减少神经炎症并促进神经可塑性（Wang，2020 ；Gu，2022 ；Matthews，2023）。Matthews等人（Matthews，2023）最近的一项研究通过在cTFEB;HSACre转基因小鼠的骨骼肌中过度表达TFEB证明了这些益处。这种肌肉特异性TFEB的过度表达减少了大脑炎症，改善了海马中的衰老生物标志物，并增强了调节突触传递、神经可塑性和炎症反应的基因的表达。

为了可视化并量化TFEB活性，在小鼠和活细胞 中的体内研究通常将细胞成像与生化分析相结合，并使用分子报告基因，如荧光素酶和tdTomato。由于TFEB从细胞质到细胞核的转移受磷酸化调节，因此，蛋白质印迹是区分其磷酸化（活性）和非磷酸化（非活性）形式的关键技术（Brunialti，2024）。

MiT/TFE家族成员在生物体的发育、长寿和应激反应等过程中发挥着关键作用。图片及说明摘自La Spina等人 （La Spina，2021），已获得 Creative Commons Attribution License许可。

TFEB与自噬之间有什么关系？

受损的细胞自噬与多种神经退行性疾病密切相关，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD）（Nah，2015 ；Deng，2017 ；Menzies，2017）。作为自噬的主调控因子，TFEB上调负责溶酶体生物发生和功能的基因（Palmieri，2011 ；Settembre，2011 ；Song，2021）。这些基因是CLEAR（协调溶酶体表达和调节）网络的一部分，在它们的启动子中共享一个称为CLEAR序列的DNA序列。TFEB直接结合到这个10个碱基的E-box序列，诱导自噬体生物发生和自噬体-溶酶体融合（Palmieri，2011 ；Settembre，2011 ；Chen，2024）。

由于TFEB是自噬的主调节因子，其功能障碍会加速神经退行性疾病（Martini-Stoica，2017；Cortes，2019 ；Song，2021）。在小鼠和细胞模型中的研究表明，TFEB的过度表达会促进蛋白质聚集物的清除（Decressac，2013 ；Polito，2014 ；Chauhan，2015）。然而，当CLEAR网络的活动因TFEB的细胞内滞留而减少或受损时，就会导致神经退行性疾病的病理生理学（Reddy，2016）。Tiribuzi等人（Tiribuzi，2014）报告了TFEB在阿尔茨海默病中的功能和定位的重大变化。他们对AD患者淋巴细胞和单核细胞的分析报告显示，几种溶酶体酶的表达减少，表明TFEB功能障碍可能与疾病过程中观察到的溶酶体缺陷有关。

值得注意的是，TFEB与自噬的关系非常复杂，其活性受到包括蛋白质相互作用在内的多种因素的调节。mTORC1是一种自噬抑制剂，它直接磷酸化TFEB，阻止其激活和核转运。当mTORC1活性降低或受到抑制时，它就无法再磷酸化TFEB等蛋白质。这种情况会导致TFEB转移到细胞核，与CLEAR启动子结合，从而触发自噬（Martina，2012 ；Zhang，2020；Franco-Juarez，2022）。

TFEB信号在各种应激条件下被激活，例如氧化应激、溶酶体损伤和功能障碍、蛋白质聚集和线粒体损伤。TFEB在核内翻译后，通过上调负责自噬体形成、溶酶体生物发生、溶酶体功能、脂质代谢、线粒体质量控制和神经元代谢健康的基因来促进自噬。

TFEB介导的方法是否在神经退行性疾病中显示出治疗潜力？

TFEB的激活是治疗神经退行性疾病的一种很有前景的治疗策略，研究证明它能够可靠地增强多种神经退行性疾病模型的自噬通量。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）
Young等人（Young，2023）证实了一种小分子选择性PIKfyve抑制剂AIT-101（INN：阿匹莫德，又名LAM-002A）能够激活TFEB，从而减轻体重减轻、减少运动障碍（包括后肢抓握、后肢瘫痪、以及运动敏捷性），同时伴随血浆和脑脊液神经丝轻链（NfL）水平、TDP-43聚集（通过IHC）和神经炎症（通过GFAP IHC）水平降低。

阿尔茨海默氏症（AD）
在具有五种家族性阿尔茨海默氏症突变（5xFAD）的小鼠中， Chun等人（Chun，2022）的最新研究表明，口服曲美替尼可减少淀粉样蛋白β沉积，改善认知功能，修复受损的神经结构。曲美替尼通过抑制TFEB磷酸化，使其能够转移到细胞核，从而调节CLEAR基因的表达并激活自噬，从而实现这种疾病改变。Polito等人（Polito，2014）还发现，通过腺相关病毒（AAV）递送系统激活TFEB，可以减少rTg4510小鼠大脑中的神经纤维缠结——阿尔茨海默病中的tau蛋白聚集（Polito，2014）。

帕金森氏症（PD）
雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，在帕金森病小鼠模型中可促进自噬。Bai等人（Bai，2015）证明，通过TFEB激活自噬，在Atg5 α-突触核蛋白转基因小鼠中喂食雷帕霉素饮食24周可改善运动功能并减少突触素蛋白的丢失，而突触素蛋白在帕金森病中通常会减少。同样，Decressac等人（Decressac，2013）发现，在α-突触核蛋白毒性体内模型中，TFEB介导的细胞自噬对A9和A10多巴胺能神经元具有神经保护作用。

亨廷顿氏病（HD）
在HD的转基因小鼠模型中，Tsunemi等人（Tsunemi，2012）发现，过表达过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）可清除突变亨廷顿蛋白（mHTT）聚集物，并改善HD小鼠的神经功能。PGC-1α 能够调节细胞能量代谢并激活 TFEB，从而增强自噬通量。同样，Vodicka 等人（Vodicka，2016）也证实，在 HD Q175/Q7 小鼠的纹状体中直接表达 TFEB 可刺激自噬，降低 mHTT 水平。这些发现共同表明，激活 TFEB 可缓解 HD 模型中的毒性蛋白聚集。

我们的团队非常乐意回答有关神经退行性疾病中自噬和转录因子EB（TFEB）的任何问题，或提供有关我们用于治疗功效研究的AD、PD和ALS模型的特定信息。

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常见问题解答

MiT/TFE家族中是否还有其他转录因子可以调节自噬？ 

转录因子E3（TFE3）、转录因子EC（TFEC）和小眼症相关转录因子（MITF）是MiT/TFE家族的其它成员，它们在溶酶体生物发生和自噬中的作用是众所周知的。这些转录因子具有相似的DNA结合区域，能够像TFEB一样调控CLEAR网络中基因的表达。在某些情况下，这些转录因子甚至可以弥补TFEB的缺失）。

TFEB持续过度表达如何导致神经退行性疾病？ 

miRNA和TFEB之间的相互作用如何影响自噬？

MicroRNAs (miRNAs) 是一类非编码 RNA 分子，参与基因表达调控。miRNAs 通过直接靶向 TFEB 的翻译或靶向参与其磷酸化反应的辅助酶来调控 TFEB 的转录后表达）。某些microRNA已被证实可降低自噬通量，从而导致神经退行性疾病的病理生理学。例如，）发现，miR-128对TFEB的抑制作用会增加A9和A10多巴胺神经元对α-突触核蛋白毒性的脆弱性，从而加剧小鼠模型中的PD表型。

为什么TFEB在某些应激条件下表现出促炎特性？

参考资料

Chauhan, S., Ahmed, Z., Bradfute, S. B., Arko-Mensah, J., Mandell, M. A., Won Choi, S., Kimura, T., Blanchet, F., Waller, A., Mudd, M. H., Jiang, S., Sklar, L., Timmins, G. S., Maphis, N., Bhaskar, K., Piguet, V., & Deretic, V. Pharmaceutical screen identifies novel target processes for activation of autophagy with a broad translational potential. , : 8620, 2015;

Matthews, I., Birnbaum, A., Gromova, A., Huang, A.W., Liu, K., Liu, E.A., Coutinho, K., McGraw, M., Patterson, D.C., Banks, M.T., Nobles, A.C., Nguyen, N., Merrihew, G.E., Wang, L., Baeuerle, E., Fernandez, E., Musi, N., MacCoss, M.J., Miranda, H.C., Cortes, C.J. Skeletal muscle TFEB signaling promotes central nervous system function and reduces neuroinflammation during aging and neurodegenerative disease. , : 113436, 2023;

Menzies, F. M., Fleming, A., Caricasole, A., Bento, C. F., Andrews, S. P., Ashkenazi, A., Füllgrabe, J., Jackson, A., Sanchez, M. J., Karabiyik, C., Licitra, F., Ramirez, A. L., Pavel, M., Puri, C., Renna, M., Ricketts, T., Schlotawa, L., Vicinanza, M., Won, H., … Rubinsztein, D. C. Autophagy and neurodegeneration: Pathogenic mechanisms and therapeutic opportunities. , : 1015–1034, 2017;

Napolitano, G., & Ballabio, A. TFEB at a glance. , : 2475–2481, 2016; Oksuz, O., Henninger, J.E., Warneford-Thomson, R., Zheng, M.M., Erb, H., Vancura, A., Overholt, K.J., Hawken, S.W., Banani, S.F., Lauman, R., Reich, L.N., Robertson, A.L., Hannett, N.M., Lee, T.I., Zon, L.I., Bonasio, R., Young, R.A. Transcription factors interact with RNA to regulate genes. , : 2449-2463.e13, 2023;

关键词

：一种突触前神经元蛋白，在遗传学和神经病理学上与帕金森病（PD）有关。  ：一种进行性神经退行性疾病，表现为认知能力下降、记忆力减退和行为改变。它与大脑中淀粉样蛋白斑块和Tau缠结的积累以及大脑皮层和皮层下区域神经元和突触的丢失有关。一种由淀粉样前体蛋白（APP）衍生的肽，可聚集形成斑块。：源自希腊语，意为“自食”，由比利时生物化学家克里斯蒂安·德·杜夫（Christian de Duve）提出，用于描述细胞内一种溶酶体降解过程，用于清除和回收细胞碎片。：生物状态或状况可测量。生物标记常用于医学和研究领域，以检测或监测疾病的存在、进展或严重程度，以及评估治疗效果。茶酚，在神经系统内发挥关键作用。：神经元，可产生并释放多巴胺，一种参与运动功能、奖励处理、行为和情绪的神经递质。这些神经元主要位于大脑中称为黑质（substantia nigra）的区域。一种进行性神经退行性疾病，其特征是认知能力下降、记忆力减退、行为和运动发生变化。HTT基因突变是导致该病的主要原因。：大量α-突触核蛋白在神经元内堆积。这些团块是帕金森病的标志。：真核细胞中的一种膜结合的降解细胞器，负责消化脂质、蛋白质和其他大分子。：蛋白质由线性氨基酸链组成，必须折叠成功能性的三维结构。当这些链无法正确折叠时，产生的蛋白质就会呈现异常形状。这些蛋白质通常不溶于水，会破坏正常的细胞过程。错误折叠的蛋白质的积累与多种神经退行性疾病密切相关，包括阿尔茨海默氏症（AD）、帕金森氏症（PD）、亨廷顿氏症（HD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

导致神经元丢失的复杂、多因素。：神经元内tau蛋白异常堆积。在健康的神经元中，tau蛋白有助于稳定微管的结构。在某些神经退行性疾病中，例如阿尔茨海默氏症，tau蛋白过度磷酸化，导致它们聚集在一起并形成扭曲的线状结构，即缠结。：中枢神经系统（CNS）内的炎症反应，主要涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。这一过程可能由多种因素引发，包括感染、脑外伤、有毒代谢产物和自身免疫性疾病。神经退行性，其特征是a) 与运动相关的（运动）症状，包括静止性震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳，与黑质多巴胺能神经元的丧失有关；以及 (b) 非运动症状，包括焦虑、抑郁、冷漠、幻觉、便秘、体位性低血压、睡眠障碍、嗅觉减退/丧失和认知障碍。：，指细胞内或细胞周围聚集在一起的折叠错误蛋白质，就像一团团纠结的线球。：位于中脑，作为基底神经节回路的一部分，在调节运动和奖励功能方面发挥着关键作用。在维持大脑神经元稳定性和功能方面发挥关键作用。它主要存在于神经元中，可稳定微管，而微管是细胞骨架的一部分。微管对于维持细胞形状、实现细胞内运输和促进细胞分裂至关重要。在各种神经退行性疾病中，tau的超磷酸化现象非常明显，异常磷酸化分子会导致tau从微管上脱离。这些分离的tau蛋白会聚集形成不溶性纤维，即神经纤维缠结。受tau聚集影响的疾病称为tau病，包括阿尔茨海默氏症、进行性核上性麻痹（PSP）、额颞叶痴呆（FTD）和皮质基底变性（CBD）。  一类蛋白质，通过与特定的DNA序列结合来调节基因表达，从而抑制或促进DNA转录为RNA的过程，有效地开启或关闭基因。

自噬和转录因子EB（TFEB）

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