ALS, 알츠하이머병, 파킨슨병의 미세아교세포 형태

형태적 분포를 사용하는 것은 간단하고 효율적일 수 있지만, 다중 가설 검정으로 인한 통계적 검정력의 손실을 피하기 위해 사전에 측정 기준을 선택해야 합니다. 또한, 동물에 대한 부트스트래핑(bootstrapping)을 통해 그룹 내 생물학적 가변성을 나타내는 데 주의를 기울여야 합니다(동물당 세포 수가 많기 때문에 차이를 과대평가하지 않도록 하기 위해). 형태학적 분류(예: 분지형, 비대형)를 사용하면 강력하고 정확할 수 있지만, 이러한 형태를 정의해야 하므로 새로운 형태를 발견하는 데 적합하지 않을 수 있습니다. 클러스터링 접근 방식은 사전에 형태를 정의할 필요가 없지만, 클러스터 수, 모델, 클러스터를 정의하는 데 사용되는 형태 측정학은 사용자 입력이 필요하며, 획득한 클러스터를 변경할 수 있습니다.

미세아교세포의 형태를 분류하는 데에는 두 가지 주요 접근법이 있습니다. 한 가지 접근법은 형태 측정법(예: 체세포 면적, 골격의 가지 수 등)을 사용하는 것입니다. 즉, 각 세포에 대한 일련의 숫자를 사용하여 각 형태에 있는 세포를 분류하는 것입니다(때로는 고전적인 기계 학습 접근법이라고도 함). 다른 방법은 셀의 이미지를 모델의 입력으로 직접 사용하고 모델이 형태를 분류하는 데 필요한 특징을 학습하도록 하는것입니다(즉, 딥러닝 접근법). 딥러닝 접근법은 정확하고 특징 선택이 필요하지 않지만, 직접 설명하기 어렵고 훈련에 더 많은 데이터가 필요합니다. 형태계측학을 기반으로 하는 기계 학습 모델은 직접 설명하기가 더 쉽습니다. 예를 들어, 세포의 체질량이 더 크기 때문에 이 특정 형태학으로 분류되었습니다. 또한, 많은 형태 측정법이 기능적 표지자의 표현과 선형적으로 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다(예: IL-1β; Fernández-Arjona, 2019). 따라서 이러한 측정법의 선형 조합(예: 로지스틱 회귀)을 기반으로 하는 모델을 사용하여 미세아교세포를 특성화하는 것이 좋습니다.

그렇습니다. 미세아교세포 형태학 분석은 ALS(Zhou, 2020 ), AD(Franco-Bocanegra, 2021 ), PD(Fletcher, 2020 )에 대한 추정 치료법에서 미세아교세포 형태학의 변화를 밝혀냈습니다.

미세아 교세포의 형태는 노화(Castro, 2024 ; Shaerzadeh, 2020 ; Shahidehpour, 2021 ), 루이소체 치매(Bachstetter, 2015 ), 탈수초화 (cuprizone 모델)(Olah, 2012 ), 노화성 해마 경화증(Bachstetter, 2015 ), 헌팅턴병(Sapp, 2001 ; Franciosi, 2012 ; Savage, 2020 ), 리포폴리사카라이드(LPS) 치료를 통한 염증(Kozlowski, 2012 ; Verdonk, 2016 ), 그리고 그 외 많은 것들 (Reddaway, 2023 에서 검토됨).

Bachstetter, A. D., Van Eldik, L. J., Schmitt, F. A., Neltner, J. H., Ighodaro, E. T., Webster, S. J., Patel, E., Abner, E. L., Kryscio, R. J., Nelson, P. T. Disease-related microglia heterogeneity in the hippocampus of Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bodies, and hippocampal sclerosis of aging. Acta Neuropathol. Commun., 3: 32, 2015; doi: 10.1186/s40478-015-0209-z

Barkholt, P., Sanchez-Guajardo, V., Kirik, D., Romero-Ramos, M. Long-term polarization of microglia upon α-synuclein overexpression in nonhuman primates. Neuroscience, 208: 85–96, 2012; doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

Castro, R. W., Lopes, M. C., De Biase, L. M., Valdez, G. Aging spinal cord microglia become phenotypically heterogeneous and preferentially target motor neurons and their synapses. Glia, 72: 206–221, 2024; doi: 10.1002/glia.24470

Choi, S., Hill, D., Guo, L., Nicholas, R., Papadopoulos, D., Cordeiro, M. F. Automated characterisation of microglia in ageing mice using image processing and supervised machine learning algorithms. Sci. Rep., 12: 2022; doi: 10.1038/s41598-022-05815-6 

Davies, D. S., Ma, J., Jegathees, T., Goldsbury, C. Microglia show altered morphology and reduced arborization in human brain during aging and Alzheimer’s disease. Brain Pathology, 27: 795–808, 2017; doi: 10.1111/bpa.12456

Davis, B. M., Salinas-Navarro, M., Cordeiro, M. F., Moons, L., Groef, L. De. Characterizing microglia activation: A spatial statistics approach to maximize information extraction. Sci. Rep., 7: 2017; doi: 10.1038/s41598-017-01747-8

Deczkowska, A., Keren-Shaul, H., Weiner, A., Colonna, M., Schwartz, M., Amit, I. Disease-Associated Microglia: a universal immune sensor of neurodegeneration. Cell, 173: 1073–1081, 2018; doi: 10.1016/j.cell.2018.05.003

Fernández-Arjona, M. del M., Grondona, J. M., Fernández-Llebrez, P., López-Ávalos, M. D. Microglial morphometric parameters correlate with the expression level of IL-1β, and allow identifying different activated morphotypes. Front. Cell. Neurosci., 13: 2019; doi: 10.3389/fncel.2019.00472

Fernández-Arjona, M. del M., Grondona, J. M., Granados-Durán, P., Fernández-Llebrez, P., López-Ávalos, M. D. Microglia morphological categorization in a rat model of neuroinflammation by hierarchical cluster and principal components analysis. Front. Cell. Neurosci., 11: 2017; doi: 10.3389/fncel.2017.00235

Fletcher, E. J. R., Finlay, C. J., Amor Lopez, A., Crum, W. R., Vernon, A. C., Duty, S. Neuroanatomical and microglial alterations in the striatum of levodopa-treated, dyskinetic hemi-Parkinsonian rats. Front. Neurosci., 14: 2020; doi: 10.3389/fnins.2020.567222

Franciosi, S., Ryu, J. K., Shim, Y., Hill, A., Connolly, C., Hayden, M. R., McLarnon, J. G., Leavitt, B. R. Age-dependent neurovascular abnormalities and altered microglial morphology in the YAC128 mouse model of Huntington disease. Neurobiol. Dis., 45: 438–449, 2012; doi: 10.1016/j.nbd.2011.09.003

Franco-Bocanegra, D. K., Gourari, Y., McAuley, C., Chatelet, D. S., Johnston, D. A., Nicoll, J. A. R., Boche, D. Microglial morphology in Alzheimer’s disease and after Aβ immunotherapy. Sci. Rep., 11: 2021; doi: 10.1038/s41598-021-95535-0

Gao, C., Jiang, J., Tan, Y., Chen, S. Microglia in neurodegenerative diseases: mechanism and potential therapeutic targets. Signal Transduct. Target Ther., 8: 2023; doi: 10.1038/s41392-023-01588-0

Heindl, S., Gesierich, B., Benakis, C., Llovera, G., Duering, M., Liesz, A. Automated morphological analysis of microglia after stroke. Front. Cell. Neurosci., 12: 2018; doi: 10.3389/fncel.2018.00106

Hickman, S., Izzy, S., Sen, P., Morsett, L., El Khoury, J. Microglia in neurodegeneration. Nat. Neurosci., 21: 2018; doi: 10.1038/s41593-018-0242-x

Kozlowski, C., Weimer, R. M. An automated method to quantify microglia morphology and application to monitor activation state longitudinally in vivo. PLoS One 7: 2012; doi: 10.1371/journal.pone.0031814

Leyh, J., Paeschke, S., Mages, B., Michalski, D., Nowicki, M., Bechmann, I., Winter, K. Classification of microglial morphological phenotypes using machine learning. Front. Cell. Neurosci., 15: 2021; doi: 10.3389/fncel.2021.701673

Madry, C., Kyrargyri, V., Arancibia-Cárcamo, I. L., Jolivet, R., Kohsaka, S., Bryan, R. M., Attwell, D. Microglial tamification, surveillance, and Interleukin-1β release are regulated by the two-pore domain K+ channel THIK-1. Neuron, 97: 299-312.e6, 2018; doi: 10.1016/j.neuron.2017.12.002

Martini, A. C., Helman, A. M., McCarty, K. L., Lott, I. T., Doran, E., Schmitt, F. A., Head, E. Distribution of microglial phenotypes as a function of age and Alzheimer’s disease neuropathology in the brains of people with Down syndrome. Alzheimer’s and Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring, 12: 2020; doi: 10.1002/dad2.12113

Ohgomori, T., Yamada, J., Takeuchi, H., Kadomatsu, K., Jinno, S. Comparative morphometric analysis of microglia in the spinal cord of SOD1G93A transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. European J. Neurosci., 43: 1340–1351, 2016; doi: 10.1111/ejn.13227

Olah, M., Amor, S., Brouwer, N., Vinet, J., Eggen, B., Biber, K., Boddeke, H. W. G. M. Identification of a microglia phenotype supportive of remyelination. Glia, 60: 306–321, 2012; doi: 10.1002/glia.21266

Paasila, P. J., Davies, D. S., Kril, J. J., Goldsbury, C., Sutherland, G. T. The relationship between the morphological subtypes of microglia and Alzheimer’s disease neuropathology. Brain Pathol., 29: 726–740, 2019; doi: 10.1111/bpa.12717

Paolicelli, R. C., Sierra, A., Stevens, B., Tremblay, M. E., Aguzzi, A., Ajami, B., Amit, I., Audinat, E., Bechmann, I., Bennett, M., Bennett, F., Bessis, A., Biber, K., Bilbo, S., Blurton-Jones, M., Boddeke, E., Brites, D., Brône, B., … Wyss-Coray, T. Microglia states and nomenclature: a field at its crossroads. Neuron, 110: 3458–3483, 2022; doi: 10.1016/j.neuron.2022.10.020

Reddaway, J., Richardson, P. E., Bevan, R. J., Stoneman, J., Palombo, M. Microglial morphometric analysis: so many options, so little consistency. Front. Neuroinform., 17: 2023; doi: 10.3389/fninf.2023.1211188

Refolo, V., Bez, F., Polissidis, A., Kuzdas-Wood, D., Sturm, E., Kamaratou, M., Poewe, W., Stefanis, L., Angela Cenci, M., Romero-Ramos, M., Wenning, G. K., Stefanova, N. Progressive striatonigral degeneration in a transgenic mouse model of multiple system atrophy: translational implications for interventional therapies. Acta Neuropathol. Commun., 6: 2, 2018; doi: 10.1186/s40478-017-0504-y

Salamanca, L., Mechawar, N., Murai, K. K., Balling, R., Bouvier, D. S., Skupin, A. MIC-MAC: An automated pipeline for high-throughput characterization and classification of three-dimensional microglia morphologies in mouse and human postmortem brain samples. Glia, 67: 1496–1509, 2019; doi: 10.1002/glia.23623

Salter, M. W., Stevens, B. Microglia emerge as central players in brain disease. Nat., Med., 23: 1018–1027, 2017; doi: 10.1038/nm.4397

Sanchez-Guajardo, V., Febbraro, F., Kirik, D., Romero-Ramos, M. Microglia acquire distinct activation profiles depending on the degree of α-synuclein neuropathology in a rAAV based model of Parkinson’s disease. PLoS One, 5: 2010; doi: 10.1371/journal.pone.0008784

Sapp, E., Kegel, K. B., Hashikawa, T., Uchiyama, Y., Tohyama, K., Bhide, P. G., Vonsattel, J. P., Difiglia, M. Early and progressive accumulation of reactive microglia in the Huntington disease brain. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60: 2001; doi: 10.1093/jnen/60.2.161

Savage, J. C., Carrier, M., Tremblay, M. È. Morphology of microglia across contexts of health and disease. in Methods in Molecular Biology vol. 2034 13–26, Humana Press Inc., 2019.; doi: 10.1007/978-1-4939-9658-2_2

Savage, J. C., St-Pierre, M. K., Carrier, M., El Hajj, H., Novak, S. W., Sanchez, M. G., Cicchetti, F., Tremblay, M. È. Microglial physiological properties and interactions with synapses are altered at presymptomatic stages in a mouse model of Huntington’s disease pathology. J. Neuroinflammation, 17: 2020; doi: 10.1186/s12974-020-01782-9

Shaerzadeh, F., Phan, L., Miller, D., Dacquel, M., Hachmeister, W., Hansen, C., Bechtle, A., Tu, D., Martcheva, M., Foster, T. C., Kumar, A., Streit, W. J., Khoshbouei, H. Microglia senescence occurs in both substantia nigra and ventral tegmental area. Glia, 68: 2228–2245, 2020; doi: 10.1002/glia.23834

Shahidehpour, R. K., Higdon, R. E., Crawford, N. G., Neltner, J. H., Ighodaro, E. T., Patel, E., Price, D., Nelson, P. T., Bachstetter, A. D. Dystrophic microglia are associated with neurodegenerative disease and not healthy aging in the human brain. Neurobiol. Aging., 99: 19–27, 2021; doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.12.003

Silburt, J., Aubert, I. MORPHIOUS: an unsupervised machine learning workflow to detect the activation of microglia and astrocytes. J. Neuroinflammation, 19: 2022; doi: 10.1186/s12974-021-02376-9

Spiller, K. J., Restrepo, C. R., Khan, T., Dominique, M. A., Fang, T. C., Canter, R. G., Roberts, C. J., Miller, K. R., Ransohoff, R. M., Trojanowski, J. Q., Lee, V. M. Y. Microglia-mediated recovery from ALS-relevant motor neuron degeneration in a mouse model of TDP-43 proteinopathy. Nat. Neurosci., 21: 329–340, 2018; doi: 10.1038/s41593-018-0083-7

Verdonk, F., Roux, P., Flamant, P., Fiette, L., Bozza, F. A., Simard, S., Lemaire, M., Plaud, B., Shorte, S. L., Sharshar, T., Chrétien, F., Danckaert, A. Phenotypic clustering: A novel method for microglial morphology analysis. J. Neuroinflammation, 13: 2016; doi: 10.1186/s12974-016-0614-7

Zhou, Q., Mareljic, N., Michaelsen, M., Parhizkar, S., Heindl, S., Nuscher, B., Farny, D., Czuppa, M., Schludi, C., Graf, A., Krebs, S., Blum, H., Feederle, R., Roth, S., Haass, C., Arzberger, T., Liesz, A., Edbauer, D. Active poly‐GA vaccination prevents microglia activation and motor deficits in a C9orf72 mouse model. EMBO Mol. Med., 12: 2020; doi: 10.15252/emmm.201910919

알 파-시누클레인: 유전적, 신경병리학적으로 파킨슨병(PD)과 관련된 시냅스 전 신경세포 단백질 .

알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 변화 등을 특징으로 하는 진행성 신경 퇴행성 질환. 뇌에 아밀로이드 베타 플라크와 타우 단백질 응집이 축적되고, 대뇌 피질과 피질하 영역의 뉴런과 시냅스가 소실되는 것과 관련이 있습니다.

근위축성 측삭 경화증(ALS): 루게릭병으로도 알려져 있으며 , 운동신경 질환의 가장 흔한 형태이며, 상부 및 하부 운동신경에 영향을 미칩니다. 이 치명적인 신경근 질환은 움직이고, 말하고, 먹고, 숨을 쉬는 데 필요한 근육의 점진적인 약화가 특징입니다 .

질병 관련 미세아교세포(DAM): 특정 전사적 특징을 가진 미세아교세포의 하위집합 으로, 인간과 생쥐에서 보존되어 있으며, 신경퇴행성 장애에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 원래 알츠하이머병에서 발견되었지만, 다른 신경퇴행성 질환에도 존재하는 것으로 보입니다(Deczkowska, 2018 ). 질병 전반에 걸쳐 하나의 서명이 더 정확하게 설명되는지, 아니면 각기 다른 질병에 뚜렷한 서명이 있는지는 아직 조사 중입니다(Paolicelli, 2022 ).

독시사이클린 (Dox): 테트라사이클린 유사체로, Tet-On 또는 Tet-Off 시스템을 사용하여 유전자 발현을 조절하는 데 사용됩니다.

낮음 Dox 모델: Biospective에서 개발한 프로토콜을 사용하여 덜 심각하고 느리게 진행되는 표현형을 생성하는 표준 ΔNLS 모델의 변형입니다 .

미세아교세포 형태 측정: 세포 면적, 체질 둘레, 가지를 이루는 가지의 수, 골격 등미세아교세포 형태를정량적으로 측정합니다.

신경 퇴행 :뉴런의 손실을 초래하는 복잡하고 다원적인 과정.

핵 국소화 신호(NLS): 세포질에서 세포핵으로 단백질을 운반하는 것을촉진하는 짧은 펩타이드 .

파킨슨병(PD):다음과 같은 특징을 갖는 신경 퇴행성 질환입니다.(a) 운동 관련(운동) 증상, 휴식 떨림, 운동 둔화, 경직, 자세 불안정 등, 흑질 내 도파민성 뉴런의 손실과 관련된 증상 (b) 비운동 증상, 불안, 우울증, 무관심, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각/미각 상실, 인지 장애 등.

미리 형성 된 피브릴(PFF):특정 조건에서 배양되어 응집된, 잘못 접힌 피브릴을 생성하는 재조합 단량체 단백질( , 알파-시누클레인등).

반응성 미세아교세포 : 특정 조건에 반응하거나 반응하는미세아교세포 . 이 명칭은 Paolicelli et al.(Paolicelli, 2022) 이 "활성화된" 미세아교세포라는 용어를 대신하여 제안한 것으로, 미세아교세포가 건강과 질병에서 다양한 "반응 상태"를 가질 수 있음을 강조합니다.

43kDa의트랜스액티브 반응 DNA 결합 단백질 (TDP-43): RNA 처리의 조절에 관여하는 TARDBP 유전자에 의해 암호화된 핵 RNA/DNA 결합 단백질 로, 높은 수준의 보존성을 가지고 있습니다.