자가포식 및 신경퇴행성 질환

오토파지는 복잡한 다단계 과정입니다. 포유류 세포에서 오토파지는 개시, 신장, 폐쇄 및 성숙, 융합, 분해의 다섯 단계로 나뉩니다 (Yang, 2010).

이 과정은 손상된 세포기관, 단백질 응집체, 또는 조절 단백질에 의한 영양소 결핍이 감지되면 시작됩니다. 이러한 단백질은 재활용을 위한 신호 전달 경로를 활성화하고, 세포 파편 주위에 식세포라고 불리는 막 구조가 형성됩니다. 포식체는 길어지고 성숙해짐에 따라 자가포식체라고 불리는 이중막 소포로 변합니다. 그런 다음 자가포식체는 리소좀과 융합되어 효소가 기능 장애를 일으킨 세포기관과 단백질을 분해하여 새로운 분자를 합성하기 시작합니다.

자가포식의 핵심 분자 기계는 자가포식 과정의 다양한 단계를 조절하는 여러 단백질로 구성되어 있습니다. (1) Beclin 1-PI3K 복합체는 Beclin-1, VPS34, VPS15, ATG14로 구성되어 있으며, 중앙 오토파지 조절기입니다. 이 복합체는 포식 소체의 형성을 위해 단백질을 모집합니다. (2) ULK 복합체는 ULK1, FIP200, ATG13, ATG101로 구성되어 있으며, 세포 스트레스를 감지하고 오토파지소체의 형성을 시작합니다. (3) ATG12-ATG5-ATG16L1 복합체는 자가포식체의 폐쇄와 신장에 매우 중요합니다. (4) LC3-I가 LC3-II로 전환되는 LC3 접합 시스템은 분해를 위한 세포 파편의 표지자 역할을 합니다.

점점 더 많은 증거가 자가포식이 신경퇴행성 질환에서 이중 역할을 한다는 것을 시사하고 있습니다 (Bar-Yosef, 2019). 강력한 자가포식은 세포 내 단백질 응집체의 제거, 세포 항상성 조절, 손상된 세포 기관의 분해 및 재활용을 통해 신경 퇴화에 대한 보호 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 질병 진행의 후기 단계에서 자가포식이 만성적으로 활성화되면 필수 세포 구성 요소의 과도한 분해를 통해 신경 손상을 악화시키고 세포 사멸을 촉진할 수 있습니다. 따라서 자가포식을 치료 목표로 삼으려면 질병의 진행 단계를 신중하게 고려해야 합니다 (Rudnick, 2017).

LC3-II는 자가포식 활성을 나타내는 중요한 지표이지만, 리소좀 분해를 보장하지는 않으며, 자가포식을 정확하게 정량화하기에는 충분하지 않습니다. 여러 신경 퇴행성 질환은 자가포식 강화와 관련이 있지만, 리소좀 활동 감소와 관련이 있습니다. 이는 불필요한 단백질과 손상된 세포 기관의 분해를 방해하여 연구자들에게 LC3 면역 블롯팅을 통한 자가포식 과정에 대한 불완전한 그림을 제공합니다 (Mizushima, 2007).

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알파-시누클레인 : 유전적, 신경병리학적으로 파킨슨병(PD)과 관련된 시냅스 전 신경세포단백질 .

알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 변화 등을 특징으로 하는 진행성 신경 퇴행성 질환. 뇌에 아밀로이드 베타 플라크와 타우 단백질 응집체가 축적되고 대뇌 피질과 피질하 영역의 뉴런과 시냅스가 소실되는 것과 관련이 있습니다.

아밀로 이드 베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된펩타이드 로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있습니다.

근위축성 측삭 경화증(ALS): 루게릭병으로도 알려져 있으며 , 운동신경 질환의 가장 흔한 형태이며, 상부 및 하부 운동신경에 영향을 미칩니다. 이 치명적인 신경근 질환은 움직이고, 말하고, 먹고, 숨을 쉬는 데 필요한 근육의 점진적인 약화가 특징입니다.

자가포식 : 그리스어에서 유래된 자가포식은 , 벨기에의 생화학자 크리스티앙 드 듀브가 세포 내부의 리소좀 분해 과정을 설명하기 위해 만든 용어로, 세포 파편을 제거하고 재활용하는 과정을 의미합니다.

전자 현미경(Electron Microscopy, EM ): 나노미터 수준의 해상도로 구조를 시각화하는 전자 빔을 이용하는이미징 기술 입니다.

헌팅턴병(HD): 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 및 운동 변화로 특징지어지는 진행성 신경 퇴행성장애 . HTT 유전자의 돌연변이가 이 질환의 근본 원인입니다.

변연계 : 감정, 행동, 동기, 기억과 관련된 뇌의 복잡한 구조네트워크 .

리소좀 : 지질, 단백질, 기타 거대 분자를 분해하는 막에 둘러싸인 세포 내소기관 .

미세아교세포 : 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포유형 중 하나입니다 . 뇌의 전체 세포 개체 수의 약 10-15%를 구성하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역세포로서 기능합니다. 이 세포는 항상성 유지, 세포 파편 제거, 뇌 내의 중요한 지원 기능 제공에 필수적입니다.

미엘 린 : 축삭을 감싸는 동심원 구조를 형성하는 인지질과 단백질의 혼합물 . 축삭을 보호하고 전기 신호 전달의 속도와 효율성을 향상시키는 것이 주요 기능입니다.

신경 퇴행 : 신경 세포의 손실을 초래하는 복잡하고 다원적인과정 .

파킨슨병(PD ): 다음의 특징을 갖는 신경 퇴행성 질환 입니다. (a) 운동 관련(운동) 증상, 휴식 떨림, 운동 둔화, 경직, 자세 불안정 등, 흑질 내 도파민성 뉴런의 손실과 관련된 증상 (b) 비운동 증상, 불안, 우울증, 무관심, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각/미각 상실, 인지 장애 등 .

잘못 접힌 단백질: 단백질은 기능적인 3차원 구조로 접혀야 하는 아미노산의 선형 사슬로 구성되어 있습니다. 이러한 사슬이 제대로 접히지 않으면, 그 결과로 생긴 단백질은 비정상적인 형태를 취할 수 있습니다. 이러한 단백질은 일반적으로 불용성이고, 정상적인 세포 과정을 방해합니다. 오접힌 단백질의 축적은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등 여러 신경 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있습니다.

단백질 응집체 : 엉킨 실타래처럼 세포 내부나 주변에 뭉쳐 있는 잘못 접힌 단백질덩어리 .

프로테아좀: 손상되거나 불필요한 세포 단백질을 분해하는 단백질 복합체.

43kDa의 트랜스액티브 반응 DNA 결합 단백질(TDP-43 ): RNA 처리의 조절에 관여하는 TARDBP 유전자에 의해 암호화된 고도로 보존된 핵 RNA/DNA 결합단백질 .

타우: 뇌의 뉴런의 안정성과 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 단백질입니다 . 주로 뉴런에서 발견되며, 세포의 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킵니다. 미세소관은 세포의 형태를 유지하고 세포 내 수송을 가능하게 하며 세포 분열을 촉진하는 데 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경 퇴행성 질환에서 명백하게 나타나며, 이 과정에서 비정상적으로 인산화된 분자가 미세소관에서 타우를 분리시킵니다. 이러한 분리된 타우 단백질은 응집하여 신경섬유 엉킴으로 알려진 불용성 섬유소를 형성할 수 있습니다. 타우 단백질 응집에 의해 영향을 받는 질병을 타우병이라고 하며, 여기에는 알츠하이머병, 진행성 핵상마비(PSP), 전두측두치매(FTD), 피질-기저변성(CBD) 등이 포함됩니다.