자가포식, 파킨슨병, 도파민성 신경세포

자가포식 기능 장애는 알파-시누클레인 축적과 파킨슨병의 질병 진행과 밀접한 관련이 있습니다. Wu 외(Wu, 2011 )는 산발적 파킨슨병 환자들에서 LAMP2와 MAP1LC3를 포함한 주요 자가포식 유전자의 발현에 상당한 변화가 있음을 확인했습니다. 이러한 자가포식 유전자의 발현 차이는 이들 유전자가 PCR(qPCR)과 같은 유전자 발현 프로파일링 방법과 RNA-Seq와 같은 고처리량 시퀀싱 기술을 통해 파킨슨병의 임상적 바이오마커로 사용될 수 있는 잠재력을 가지고 있음을 시사합니다.

PD 마우스 모델에서 라파마이신으로 초기 단계에서 자가포식 유도를 유도하면 신경 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다 (Pupyshev, 2019). 마찬가지로, 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 모델에서 3-메틸아데닌으로 자가포식을 억제하면 도파민성 뉴런의 세포 사멸을 예방하는 것으로 나타났습니다. 이러한 상반된 결과는 PD에서 자가포식이 복잡하고 단계에 따라 달라지는 역할을 한다는 것을 강조합니다.

미토콘드리아의 선택적 자가포식(mitophagy)을 통한 손상된 미토콘드리아의 분해는 세포 항상성을 위한 필수적인 메커니즘입니다. 점점 더 많은 연구가 미토콘드리아 기능 장애가 파킨슨병의 주요 원인이라는 점을 지적하고 있습니다 (Moon, 2015). 이 미토콘드리아는 알파-시누클레인에 의한 손상의 표적이 될 수 있는데, 초파리 모델에 대한 연구에 따르면 알파-시누클레인의 돌연변이 형태가 미토파지를 억제할 수 있다고 합니다. 그러나 이러한 억제의 정확한 분자 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다 (Krzystek, 2021; Kinnart, 2024)

리소좀 지질 대사는 리소좀이 항상성을 유지하기 위해 세포 내 지질을 분해하고 재활용하는 과정입니다. 중추신경계에서 지질은 신경 발생, 뉴런 사이의 시냅스 형성, 축삭 절연에 필수적입니다. 파킨슨병의 경우, 리소좀 대사를 조절하는 유전자인GBA, GALC, SMPD1, ASAH1의 돌연변이가 발병 위험을 높이는 것으로 알려져 있습니다. 그러나, 이상 지질 대사가 파킨슨병에 영향을 미치는 근본적인 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다.

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알파-시누클레인 : 유전적, 신경병리학적으로 파킨슨병(PD)과 관련된 시냅스 전 신경세포단백질 .

자가포식 : 그리스어에서 유래된 자가포식은 "자신을 먹는 것"을 의미하며, 벨기에의 생화학자 크리스티앙 드 듀브가 세포 내 리소좀의 분해 과정을 설명하기 위해 만든 용어 입니다.

바이오마커: 생물학적 상태 또는 상태를 측정할 수 있는 지표. 바이오마커는 질병의 존재, 진행, 심각도를 감지하거나 모니터링하고 치료 효과를 평가하기 위해 의학 및 연구 분야에서 자주 사용됩니다.

보호자 매개 자가포식 : 단백질을 보호자로 사용하여 다른 비정상 단백질을 리소좀으로 보내 분해하는 선택적 자가포식의 한 유형입니다 .

도파민성 뉴런 : 운동 기능, 보상 처리, 행동 및 기분에 관여하는 신경 전달 물질인 도파민을 생성하고 방출 하는 뉴런입니다 . 이 뉴런은 주로 흑질이라는 뇌 영역에서 생성됩니다.

전자 현미경(Electron Microscopy, EM ): 나노미터 수준의 해상도로 구조를 시각화하는 전자 빔을 이용하는 이미징 기술 .

엑소좀: 세포 간에 다양한 생체 분자를 운반하기 위해 진핵세포가 배출하는 세포 외막에 결합된 소포.

루이 소체: 뉴런 내에 축적되는 알파-시누클레인의 큰 덩어리. 이 덩어리는 파킨슨병의 특징입니다.

변연계 : 감정, 행동, 동기, 기억과 관련된 뇌의 구조물들로 이루어진 복잡한네트워크 .

리소좀 : 지질, 단백질, 기타 거대 분자를 분해하는 막에 둘러싸인 세포 내소기관 .

미세아교세포: 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포 유형 중 하나입니다. 뇌의 전체 세포 개체 수의 약 10-15%를 구성하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역세포로서 기능합니다. 이 세포는 항상성 유지, 세포 파편 제거, 뇌 내의 중요한 지원 기능 제공에 필수적입니다.

신경 퇴행: 뉴런의 손실을 초래하는 복잡하고 다원적인 과정.

파킨슨병(PD ): 다음과 같은 특징을 갖는 신경 퇴행성 질환입니다. (a) 운동 관련(운동) 증상, 휴식 떨림, 운동 둔화, 경직, 자세 불안정 등, 흑질 내 도파민성 신경세포의 손실과 관련된 증상 (b) 비운동 증상, 불안, 우울증, 무관심, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각/미각 상실, 인지 장애 등.

잘못 접힌 단백질: 단백질은 기능적인 3차원 구조로 접혀야 하는 아미노산의 선형 사슬로 구성되어 있습니다. 이러한 사슬이 제대로 접히지 않으면, 그 결과로 생긴 단백질은 비정상적인 형태를 취할 수 있습니다. 이러한 단백질은 일반적으로 불용성이며, 정상적인 세포 과정을 방해합니다. 오접힌 단백질의 축적은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등 여러 신경 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있습니다.

단백질 응집체 : 엉킨 실타래처럼 세포 내부나 주변에 뭉쳐 있는 잘못 접힌 단백질덩어리 .

흑질 : 중뇌에 있는 도파민성 핵으로 , 기저핵 회로의 일부로서 운동 기능과 보상 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.

43kDa의 트랜스액티브 반응 DNA 결합 단백질(TDP-43 ): RNA 처리 조절에 관여하는 TARDBP 유전자에 의해 암호화된 고도로 보존된 핵 RNA/DNA 결합 단백질.