미세아교세포 노화 및 신경퇴행성 질환

미세아교세포 노화는 정상적인 노화와 신경퇴행성 질환 모두에서 두드러지는 특징이지만, 그 발현과 영향은 두 가지 조건에 따라 다릅니다. 설치류에 대한 연구에 따르면, 노화가 진행됨에 따라 분지화 감소 및 세포질 조각화와 같은 구조적 변화를 특징으로 하는 노화 미세아교세포가 축적되는 것으로 나타났습니다 (Ng, 2023). 자연적으로 노화된 생쥐의 미세아교세포는 식세포 활동이 감소하고 운동성이 감소하여 인지 기능 저하에 기여할 수 있습니다. 또한, 인간과 생쥐의 노화 미세아교세포는 모두 전염증성 표현형을 채택하여 장기간의 염증을 유발하여 신경 건강에 부정적인 영향을 미칩니다 (Ng, 2023).

반면에, 신경 퇴행성 질환에서 미세아교세포의 노화는 병리학적인 역할을 더 많이 담당합니다. 알츠하이머병과 파킨슨병과 같은 단백질 병증에서는 영양 장애가 있는 미세아교세포가 증가하고, DAM (Ng, 2023)이 존재합니다. 이러한 질병의 쥐 모델에서는 미세아교세포의 항상성을 유지하는 유전자들의 하향 조절이 관찰되어, 미세아교세포의 정상적인 기능 상실을 알립니다. 정상적인 노화 과정에서도 비슷한 수준의 항상성 상실이 발생하지만, 신경 퇴행성 질환에서 그 발생 빈도가 더 높게 나타나는 것은 노화가 이러한 질병에 대한 취약성을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 또한, 노화성 미세아교세포는 염증을 강화하고 신경 퇴행을 악화시킴으로써 신경 퇴행성 질환의 진행에 핵심적인 역할을 합니다 (Ng, 2023). 따라서, 미세아교세포의 노화는 정상적인 노화와 신경 퇴행성 질환 모두에서 발생하지만, 후자의 경우 질병의 진행을 직접적으로 가속화하여 훨씬 더 해로운 영향을 미칩니다.

AD와 PD 외에도, 소교세포의 노화는 다발성 경화증(MS), 전두측두엽변성(FTLD), 근위축성 측삭경화증(ALS) 등 다양한 신경 퇴행성 질환과 관련이 있습니다. 예를 들어, MS의 마우스 모델에서 DAM에서 p16INK4a 양성 미세아교세포가 높게 발현되는 것으로 밝혀졌고, 미세아교세포에서 p16INK4a 를 제거하면 마비가 감소하는 것으로 나타났습니다. 이는 미세아교세포의 노화를 표적으로 하는 것이 MS에 대한 잠재적인 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다 (Matsudaira, 2023). 또한, FTLD와 ALS와 관련된 단백질인 미세아교세포 TDP-43이 결핍된 생쥐는 아밀로이드 베타의 식세포 작용이 강화되는 것으로 나타났습니다. 이는 미세아교세포 TDP-43이 식세포 작용을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 의미합니다 (Paolicelli, 2017). 이 발견은 TDP-43 기능 장애가 미세아교세포 기능 장애에 기여할 수 있으며, 잠재적으로 노화를 유발할 수 있다는 것을 시사합니다. 이는 ALS 및 FTLD와 같은 신경 퇴행성 질환의 진행을 가속화할 수 있습니다. 또한 쥐를 이용한 실험에서, ALS가 진행되면서 노화성 미세아교세포가 나타나는 것으로 나타났습니다 (Trias, 2019). 이러한 발견은 MS, FTLD, ALS에서 미세아교세포 노화의 역할을 강조하고, 다양한 신경학적 장애에 대한 치료적 개입의 대상으로서의 잠재력을 강조합니다.

노화된 미세아교세포를 표적으로 하는 치료법을 개발하는 데는 여러 가지 어려움이 있습니다. 가장 큰 장애물 중 하나는 노화된 미세아교세포를 확실하게 식별할 수 있는 특정 바이오마커가 없다는 점입니다. 이 때문에 다중 마커 접근법을 사용해야 합니다. 이 문제는 노화된 미세아교세포의 표현형이 다양하기 때문에 더욱 복잡해져 노화를 정확하게 정의하고 분류하기가 어렵습니다. 또한, 전임상 연구 결과를 임상 시험에 적용하는 데도 어려움이 있습니다. 이러한 어려움에도 불구하고, 노화 세포를 선택적으로 표적화하여 제거하는 세노리틱 약물은 마우스 모델에서 수명 증가와 삶의 질 개선에 대한 유망한 결과를 보여주고 있습니다 (Lau, 2023). 진행 중인 임상 시험에서는 AD에 대한 다사티닙과 케르세틴과 같은 세노리틱스의 잠재력을 조사하고 있으며, 이러한 치료법이 신경퇴행성 질환에서 노화성 미세아교세포를 표적으로 하는 것과 관련된 몇 가지 문제를 극복할 수 있을 것이라는 희망을 주고 있습니다 (NCT04785300, NCT04685590).

노화 및 영양장애성 미세아교세포는 노화 과정의 일부로서 유사한 형태학적 변화를 겪습니다. 그러나 이 두 용어가 하나의 상태를 나타내는 것인지 아니면 서로 다른 상태를 나타내는 것인지에 대한 논쟁이 계속되고 있습니다. 증거에 따르면, 노화 미세아교세포는 돌이킬 수 없는 세포주기 정지 및 SASP (Neumann, 2023)의 발달과 같은 추가적인 특징을 나타내는 별개의 상태인 것으로 보입니다. 연구에 따르면, 인간 뇌의 영양 장애성 미세아교세포는 노화의 전형적인 표지자를 발현하지 않으므로, 영양 장애가 노화 상태를 나타내지 않을 수 있음을 보여줍니다 (Neumann, 2023). 그러나, 영양 장애성 미세아교세포는 페리틴 발현을 나타내며, 이는 결국 노화의 발병에 기여할 수 있습니다 (Neumann, 2023; Samuel Olajide, 2024). 따라서 노화 및 영양 장애성 미세아교세포가 형태학적으로 유사성을 공유하는 반면, 증거에 따르면 이들은 서로 다른 세포 상태임을 알 수 있습니다 (Neumann, 2023).

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알파-시누클레인: 유전적, 신경병리학적으로 파킨슨병(PD)과 관련된 시냅스 전 신경세포 단백질.

알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 변화 등을 특징으로 하는 진행성 신경 퇴행성 질환. 뇌에 아밀로이드 베타 플라크와 타우 단백질 응집이 축적되고 대뇌 피질과 피질하 영역의 뉴런과 시냅스가 소실되는 것과 관련이 있습니다.

아밀로이드 베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 펩타이드로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있습니다.

근위축성 측삭 경화증(ALS): 루게릭병으로도 알려져 있으며 , 운동신경 질환의 가장 흔한 형태이며, 상부 및 하부 운동신경에 영향을 미칩니다. 이 치명적인 신경근 질환은 움직이고, 말하고, 먹고, 숨을 쉬는 데 필요한 근육의 점진적인 약화가 특징입니다.

자가포식 : 그리스어에서 유래된 자가포식은 "자신을 먹는 것"을 의미하며, 벨기에의 생화학자 크리스티앙 드 듀브가 세포 내 리소좀의 분해 과정을 설명하기 위해 만든용어 입니다.

질병 관련 미세아교세포(DAM ): 특정 전사적 특징을 가진 미세아교세포의 하위집합 으로, 인간과 생쥐에서 보존되어 있으며, 신경퇴행성 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 원래 알츠하이머병에서 발견되었지만, 다른 신경퇴행성 질환에도 존재하는 것으로 보입니다(Deczkowska, 2018 ). 질병 전반에 걸쳐 하나의 서명이 더 정확하게 설명되는지, 아니면 각기 다른 질병에 뚜렷한 서명이 있는지는 아직 조사 중입니다(Paolicelli, 2022 ).

루이 소체: 뉴런 내에 축적되는 알파-시누클레인의 큰 침전물. 이 덩어리는 파킨슨병의 특징입니다.

미세아교세포 : 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포유형 중 하나입니다 . 뇌의 전체 세포 개체 수의 약 10-15%를 구성하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역세포로서 기능합니다. 이 세포는 항상성 유지, 세포 파편 제거, 뇌 내의 중요한 지원 기능 제공에 필수적입니다.

잘못 접힌 단백질: 단백질은 기능적인 3차원 구조로 접혀야 하는 아미노산의 선형 사슬로 구성되어 있습니다. 이러한 사슬이 제대로 접히지 않으면, 그 결과로 생긴 단백질은 비정상적인 형태를 취할 수 있습니다. 이러한 단백질은 일반적으로 불용성이고, 정상적인 세포 과정을 방해합니다. 오접힌 단백질의 축적은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등 여러 신경 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있습니다.

다발성 경화증(MS): 중추신경계(CNS)의 가장 흔한 탈수초성질환 ; MS는 T세포, B세포, 소교세포, 대식세포가 관여하는 면역 매개 질환이며, 염증, 탈수초, 축삭 손상, 신경 퇴행이 특징입니다.

신경성 플라크: 퇴행성 신경세포(퇴화성 축삭과 수상돌기)를 포함하는 아밀로이드-베타 플라크.

신경염증: 주로 미세아교세포와 성상교세포의 활성화를 포함하는 중추신경계(CNS) 내의 염증 반응. 이 과정은 감염, 외상성 뇌 손상, 독성 대사물질, 자가면역질환 등 다양한 요인에 의해 촉발될 수 있습니다.

파킨슨병(PD ): 다음과 같은 특징을 갖는신경 퇴 행성 질환 입니다. (a) 운동 관련(운동) 증상, 휴식 떨림, 운동 둔화, 경직, 자세 불안정 등, 흑질 내 도파민성 뉴런의 손실과 관련된 증상 (b) 비운동 증상, 불안, 우울증, 무관심, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각/미각 상실, 인지 장애 등.

단백질 병증: 단백질 구조 이상 또는 단백질 오접힘 질환이라고도 불리는단백질 병증 은 특정 단백질이 구조적으로 비정상적이거나 독성이 있거나 정상적인 기능을 상실하는 질환의 그룹입니다.

단백질 응집체 : 엉킨 실타래처럼 세포 내부나 주변에 뭉쳐 있는 잘못 접힌 단백질덩어리 .

노화 관련 분비형 표현형(SASP): 인터루킨, 케모카인, 염증성 사이토카인, 프로테아제, 성장 인자를 포함한 인자의 분비를 특징으로 하는 노화 세포의 프로파일 . SASP는 노화와 노화 관련 병리학에 따라 시간이 지남에 따라 축적됩니다.

노화성 미세아교세포: 세포 분열 이 멈추고, 세포 괴사, 분지화 과정의 중단, 부종, 액포 형성을 보이는미세아교세포 . 이 세포들은 또한 운동성과 식세포 작용이 감소하는 한편, 전염증성 사이토카인을 분비하고, 활성산소를 증가시키며, 철분과 페리틴을 축적합니다. 이러한노화 상태는 신경염에 기여하며, 노화와 신경퇴행성 질환을 포함한 질병과 관련이 있습니다.

타우 : 뇌의 뉴런의 안정성과 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는단백질입니다 . 주로 뉴런에서 발견되며, 세포의 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킵니다. 미세소관은 세포의 형태를 유지하고 세포 내 수송을 가능하게 하며 세포 분열을 촉진하는 데 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경 퇴행성 질환에서 명백하게 나타나며, 이 과정에서 비정상적으로 인산화된 분자가 미세소관에서 타우를 분리시킵니다. 이러한 분리된 타우 단백질은 응집하여 신경섬유 엉킴으로 알려진 불용성 섬유소를 형성할 수 있습니다. 타우 단백질의 응집에 의해 영향을 받는 질병을 타우병이라고 하며, 여기에는 알츠하이머병, 진행성 핵상마비(PSP), 전두측두치매(FTD), 피질-기저변성(CBD) 등이 포함됩니다.

43kDa의 트랜스액티브 반응 DNA 결합 단백질(TDP-43 ): RNA 처리의 조절에 관여하는 TARDBP 유전자에 의해 암호화된 고도로 보존된 핵 RNA/DNA 결합단백질 .