염증체(Inflammasome)란 무엇인가요?

염증체(inflammasome)는 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)이나 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)과 같은 유해 자극에 반응하여 세포질에서 조립되는 다중 단백질 복합체입니다. 일반적으로 센서 단백질(예: NLRP3), 적응 단백질 ASC, 및 프로카스파제-1을 포함합니다. 활성화되면 염증체는 염증성 사이토킨 IL-1β 및 IL-18의 분해를 촉진하고, 염증성 세포 사멸의 한 형태인 피로토시스를 유도합니다.

염증체 활성화는 일반적으로 두 단계로 이루어집니다:

• 초기 활성화 단계: 이 단계는 NF-κB 신호전달 경로를 통해 주로 매개되며, 이는 NLRP3, 프로-IL-1β 및 프로-IL-18과 같은 염증체 구성 요소의 전사량을 증가시킵니다.
• 활성화: 두 번째 신호(예: ATP 방출, 이온 유동, 리소좀 파열 또는 미토콘드리아 스트레스)가 염증체 복합체의 조립을 촉발하고 카스파제-1을 활성화시켜 사이토킨 성숙과 피로토시스(Guo, 2015)를 유발합니다.

네. 염증체(inflammasome), 특히 NLRP3는 만성 염증으로 특징지어지는 질환에서 유망한 치료 표적입니다. NLRP3, 카스파제-1(caspase-1), 또는 IL-1β와 같은 염증체 구성 요소를 억제하는 것은 전임상 및 임상 연구에서 모두 효능을 입증했습니다.

이상적인 또는 지속적인 염증체 활성화는 다음과 같은 다양한 질환과 연관되어 있습니다:

• 대사 장애: 통풍, 제2형 당뇨병, 비만
• 심혈관 질환: 동맥경화증, 심부전
• 자가면역 및 자가염증성 질환: 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 가족성 냉감 자가염증 증후군 (FCAS)
• 신경퇴행성 질환: 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 근위축성 측삭경화증(ALS), 다발성 경화증(MS)
• 암: 대장암, 간암, 위암

피로토시스(Pyroptosis)는 세포막 구멍 형성, 세포 부종, 및 파열을 특징으로 하는 염증성 세포 사멸의 한 형태입니다(Yu, 2021). 이 과정은 가스데르민 D에 의해 매개되며, 가스데르민 D는 염증성 카스파제(예: 카스파제-1)에 의해 분해됩니다. 이 과정은 염증성 사이토카인의 방출을 촉진하여 호스트 방어에 기여합니다. 그러나 조절되지 않은 피로토시스는 다양한 염증성 및 자가면역 질환의 병리학적 기전에 관여하는 것으로 알려져 있습니다.

ASC(아포토시스 관련 점상 단백질로 CARD를 포함하는 단백질)는 정형화된 염증체 신호전달에 필수적인 적응 단백질입니다. 이 단백질은 피린 도메인(PYD)과 카스파제 활성화 및 모집 도메인(CARD)을 모두 포함하여, 패턴 인식 수용체(PRRs, 예를 들어 NLRP3)와 프로카스파제-1 간의 상호작용을 매개합니다.

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알츠하이머 병: 인지 기능 저하, 기억 상실, 행동 변화로 특징지어지는 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 이 질환은 뇌 내 아밀로이드 베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질 및 피질 하부 영역에서의 신경세포와 시냅스의 손실과 연관되어 있습니다.  

아밀로이드 베타 (Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)에서 유래한 펩타이드로, 플라크를 형성하기 위해 응집될 수 있습니다.

근위축성 측삭경화증(ALS): 루 게릭병으로도 알려진 이 질환은 운동 신경 세포 질환의 가장 흔한 형태로, 상위 및 하위 운동 신경 세포를 공격합니다. 이 치명적인 신경근육 질환은 움직임, 말하기, 먹기, 숨쉬기 등에 필요한 근육의 점진적인 약화를 특징으로 합니다.

ASC: 아데노신 3인자 수용체( )는 PYD 및 CARD 도메인을 포함하는 적응 단백질로, 염증체 조립 과정에서 NLR과 같은 센서 단백질에 프로카스파제-1을 모집하는 역할을 합니다. 이 상호작용은 카스파제-1 활성화와 이후 사이토킨 처리 및 피로토시스 등 염증 신호 전달 경로의 시작을 가능하게 합니다.

사이토킨: 면역계 세포 간 신호 전달 분자로 작용하는단백질입니다 . 사이토킨은 인터루킨, 인터페론, 종양 괴사 인자(TNF), 케모킨, 콜로니 자극 인자, 변형 성장 인자 등으로 분류됩니다. 면역 반응에서의 역할에 따라 사이토킨은 염증 촉진성 또는 염증 억제성으로 분류됩니다.

DAMPs: 손상 관련 분자 패턴( Damage-Associated Molecular Patterns) 은 손상된, 스트레스 받은, 또는 죽어가는 세포에서 방출되는 내인성 신호로, 세포외 ATP나 요산 결정체 등이 포함되며, 면역 체계에 조직 손상을 알립니다. 이러한 신호는 염증체(inflammasome)를 활성화시켜 염증 반응을 촉진합니다.

염증체(Inflammasome): 염증체( )는 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs) 또는 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)에 반응하여 조립되는 세포질 다단백질 복합체입니다. 일반적으로 패턴 인식 수용체(예: NLRP3), 적응 단백질 ASC, 프로카스파제-1로 구성됩니다. 활성화 시 프로카스파제-1에 의존적인 프로염증성 사이토킨 IL-1β 및 IL-18의 성숙을 매개하고 피로토시스를 유도하여 선천 면역 방어와 염증 병리에 기여합니다.

다발성 경화증(MS): 중추 신경계(CNS)에서 가장 흔한 탈수초화 질환; MS는 T 세포, B 세포, 미세아교세포, 대식세포가 관여하는 면역 매개 질환으로, 염증, 탈수초화, 축삭 손상, 신경퇴행이 특징입니다.

신경퇴행: 신경세포의 손실을 초래하는 복잡하고 다인자성과정입니다 .

신경염증: 중추신경계(CNS) 내에서의 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 아스트로사이트의 활성화에 의해 유발됩니다. 이 과정은 감염, 외상성 뇌 손상, 독성 대사산물, 자가면역 질환 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있습니다.

NLRP3 염증체: 미세아교세포와 별아교세포와 같은 신경염증 세포 및 말초 면역 세포에서 주로 발견되는 세포질 다단백질복합체입니다 . NLRP3 염증체는 다양한 스트레스 신호나 감염에 반응하여 카스파제-1을 활성화시켜 염증성 사이토킨인 IL-1β와 IL-18, 그리고 세포막에 구멍을 내는 분자 GSDMD를 방출합니다. 이 염증 과정은 만성 염증과 신경퇴화에 기여할 수 있으며, 이는 NLRP3를 신경퇴행성 질환의 치료적 개입 대상으로 만들 수 있습니다.

PAMPs: 병원체 관련 분자 패턴(Pathogen-Associated Molecular Patterns)은 LPS나 바이러스 RNA와 같은 미생물의 구성 요소로, 패턴 인식 수용체에 의해 감지됩니다. 이들의 인식은 염증 반응을 촉진하는 다중 단백질 복합체인 염증체(inflammasome)의 활성화를 유발할 수 있습니다.

파킨슨병(PD): 신경퇴행성 질환으로 다음과 같은 특징을 보입니다: (a) 운동 관련(운동) 증상, 즉 휴식 시 떨림, 운동 느림, 근육 경직, 자세 불안정성 등, 이는 흑질의 도파민 신경세포 손실과 관련됩니다; (b) 불안, 우울증, 무기력, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각 장애/후각 상실, 인지 장애 등 비운동 증상.

피로토시스: 가스데르민 D에 의해 매개되는 세포막 구멍 형성을 특징으로 하는 염증성 세포 사멸의 한 형태로, 세포 부종과 삼투성 용해로 이어져 세포막 파열과 염증 매개체의 방출을 유발합니다. 피로토시스는 호스트 방어에서 보호 역할을 하지만, 조절 장애 시 다양한 염증성, 자가면역성, 신경퇴행성 질환의 병리 발생에 기여합니다.