Autophagie et facteur de transcription EB (TFEB)
Aperçu du facteur de transcription EB (TFEB) et de son rôle dans l'autophagie et les maladies neurodégénératives.
Qu'est-ce que le facteur de transcription EB (TFEB) ?
Les facteurs de transcription (TF) sont un groupe de protéines qui régulent l'expression des gènes en se liant à des séquences d'ADN spécifiques afin d'inhiber ou de promouvoir le processus de transcription de l'ADN en ARN, ce qui a pour effet d'activer ou de désactiver les gènes (Wang, 2015; Oksuz, 2023). Découvert en 2009, le facteur de transcription EB (TFEB) appartient à la famille des facteurs de transcription associés à la microphtalmie/facteurs de transcription E (MiTF/TFE), qui joue divers rôles dans la détection des nutriments, le métabolisme des graisses et des sucres, l'autophagie, la formation et la fonction des organites et la réponse adaptative à une série de facteurs de stress cellulaire, notamment le stress oxydatif, les infections microbiennes et les lésions mitochondriales (La Spina, 2021; Gebrie, 2023).
Initialement décrit comme un oncogène, TFEB est aujourd'hui reconnu comme un régulateur principal de la voie autophagie-lysosome. Cette voie est cruciale pour l'acheminement des cargaisons cellulaires, telles que les agrégats de protéines, les organites dysfonctionnels, les lipides et d'autres composants, vers le lysosome en vue de leur dégradation et de la synthèse de nouvelles molécules. TFEB favorise l'autophagie en régulant à la hausse les gènes responsables de la formation des autophagosomes, de la biogenèse des lysosomes, de la fonction des lysosomes, du métabolisme des lipides et du contrôle de la qualité des mitochondries (Sardiello, 2009; Napolitano, 2016; Cortes, 2020; Chen, 2024). La signalisation TFEB est activée dans diverses conditions de stress, telles que la famine, le stress oxydatif, les dommages et les dysfonctionnements lysosomaux, l'agrégation des protéines et les dommages mitochondriaux (Wang, 2020; Franco-Juarez, 2022).
Dans le système nerveux central (SNC), la signalisation TFEB confère des avantages supplémentaires. Elle réduit la neuroinflammation et favorise la neuroplasticité en améliorant l'élimination des débris intracellulaires, en rétablissant la fonction synaptique et en régulant la santé métabolique des neurones (Wang, 2020; Gu, 2022; Matthews, 2023). Une étude récente de Matthews et al. (Matthews, 2023) a démontré ces avantages en surexprimant TFEB dans les muscles squelettiques de souris transgéniques cTFEB;HSACre. Cette surexpression musculaire spécifique de TFEB a réduit l'inflammation cérébrale, amélioré les biomarqueurs du vieillissement dans l'hippocampe et renforcé l'expression des gènes régulant la transmission synaptique, la neuroplasticité et la réponse à l'inflammation.
Pour visualiser et quantifier l'activité de TFEB, les études in vivo sur des souris et des cellules vivantes combinent souvent l'imagerie cellulaire avec des essais biochimiques, en utilisant des rapporteurs moléculaires, tels que la luciférase et le tdTomato. La translocation de TFEB du cytoplasme au noyau étant régulée par la phosphorylation, le Western blot est une technique clé pour distinguer ses formes phosphorylées (actives) et non phosphorylées (inactives) (Brunialti, 2024).
Les membres de la famille MiT/TFE jouent un rôle essentiel dans divers processus biologiques, notamment le développement, la longévité et la réponse au stress. La figure et la légende sont reproduites de La Spina et al. (La Spina, 2021) sous la licence Creative Commons Attribution.
Quelle est la relation entre TFEB et l'autophagie?
L'altération de l'autophagie est étroitement associée à la pathologie de plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique et la maladie de Huntington (Nah, 2015; Deng, 2017; Menzies, 2017). En tant que régulateur principal de l'autophagie, TFEB régule à la hausse les gènes responsables de la biogenèse et de la fonction lysosomales (Palmieri, 2011; Settembre, 2011; Song, 2021). Ces gènes font partie du réseau CLEAR (coordination de l'expression et de la régulation lysosomales) et partagent une séquence d'ADN commune, appelée motif CLEAR, dans leurs promoteurs. TFEB se lie directement à cette séquence de 10 bases à boîte E pour induire la biogenèse des autophagosomes et la fusion autophagosome-lysosome (Palmieri, 2011; Settembre, 2011; Chen, 2024).
En raison de son rôle de régulateur principal de l'autophagie, le dysfonctionnement de TFEB agit comme un moteur de la neurodégénérescence(Martini-Stoica, 2017; Cortes, 2019; Song, 2021). Des études sur des modèles murins et cellulaires ont montré que la surexpression de TFEB favorise la clairance des agrégats protéiques (Decressac, 2013; Polito, 2014; Chauhan, 2015). Cependant, lorsque l'activité du réseau CLEAR est réduite ou altérée en raison de la rétention cytosolique de TFEB, elle contribue à la physiopathologie des maladies neurodégénératives (Reddy, 2016). Tiribuzi et al. (Tiribuzi, 2014) ont rapporté des altérations significatives de la fonction et de la localisation de TFEB dans la maladie d'Alzheimer. Leur analyse des lymphocytes et des monocytes de patients atteints de la maladie d'Alzheimer a révélé une réduction de l'expression de plusieurs enzymes lysosomales, ce qui indique que le dysfonctionnement de TFEB peut être associé aux déficits lysosomaux observés dans le processus de la maladie.
Il convient également de noter que la relation entre TFEB et l'autophagie est complexe et que son activité est régulée par de multiples liens, y compris des interactions protéine-protéine. mTORC1, un inhibiteur de l'autophagie, phosphoryle directement TFEB, empêchant son activation et sa translocation nucléaire. Lorsque l'activité de mTORC1 est réduite ou inhibée, elle ne peut plus phosphoryler des protéines comme TFEB. Ce scénario conduit à la translocation de TFEB vers le noyau, où il se lie aux promoteurs de CLEAR, déclenchant l'autophagie (Martina, 2012; Zhang, 2020; Franco-Juarez, 2022).
La signalisation de TFEB est activée dans diverses conditions de stress, telles que le stress oxydatif, les dommages et les dysfonctionnements lysosomaux, l'agrégation des protéines et les dommages mitochondriaux. Après translocation nucléaire, TFEB favorise l'autophagie en régulant à la hausse les gènes responsables de la formation des autophagosomes, de la biogenèse des lysosomes, de la fonction des lysosomes, du métabolisme des lipides, du contrôle de la qualité des mitochondries et de la santé métabolique des neurones.
Quel est le potentiel thérapeutique du TFEB dans les maladies neurodégénératives?
L'activation de TFEB est une stratégie thérapeutique prometteuse pour les maladies neurodégénératives, des études ayant démontré sa capacité à augmenter de manière fiable le flux autophagique dans de multiples modèles de maladies neurodégénératives.
Sclérose latérale amyotrophique (SLA)
Young et al. (Young, 2023) ont démontré la capacité d'une petite molécule inhibitrice sélective de PIKfyve, AIT-101 (INN : apilimod, alias LAM-002A), dont il a été démontré qu'il active le TFEB, de diminuer la perte de poids corporel, de réduire les déficits moteurs (y compris la préhension des membres postérieurs, la paralysie des membres postérieurs et l'agilité du gril), ainsi que de diminuer les niveaux de lumière des neurofilaments (NfL) dans le plasma et le LCR, les agrégats de TDP-43 (par IHC) et la neuroinflammation (par GFAP IHC) dans la version à faible dose de Biospective du modèle rNLS8 de la SLA.
Maladie d'Alzheimer (MA)
Chez des souris présentant cinq mutations familiales de la maladie d'Alzheimer (5xFAD), des travaux récents de Chun et al. (Chun, 2022) ont démontré que l'administration orale de trametinib réduit les dépôts de bêta-amyloïde, améliore les fonctions cognitives et répare les structures neuronales endommagées. Le trametinib parvient à modifier la maladie en inhibant la phosphorylation du TFEB, ce qui lui permet de se déplacer vers le noyau, où il régule l'expression des gènes CLEAR et active l'autophagie. Polito et al. (Polito, 2014) ont également constaté que l'activation de TFEB par un système de livraison de virus adéno-associé (AAV) réduit les enchevêtrements neurofibrillaires (agrégats de protéines Tau dans la MA) dans le cerveau des souris rTg4510 (Polito, 2014).
Maladie de Parkinson (MP)
La rapamycine, un inhibiteur de mTOR, favorise l'autophagie dans les modèles murins de la maladie de Parkinson. Bai et al. (Bai, 2015) ont démontré que l'administration d'un régime à base de rapamycine à des souris transgéniques Atg5 alpha-synucléine pendant 24 semaines améliorait la fonction motrice et réduisait la perte de la protéine synaptophysine, qui est généralement diminuée dans la MP, grâce à l'activation de l'autophagie par TFEB. De même, Decressac et al. (Decressac, 2013) ont constaté que l'autophagie médiée par TFEB a un effet neuroprotecteur sur les neurones dopaminergiques A9 et A10 dans un modèle in vivo de toxicité de l'alpha-synucléine.
Maladie de Huntington (HD)
Dans un modèle de souris transgénique de la maladie de Huntington, Tsunemi et al. (Tsunemi, 2012) ont découvert que la surexpression du coactivateur 1-alpha du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1α) élimine les agrégats de huntingtine mutante (mHTT) et améliore la fonction neuronale chez les souris atteintes de la maladie de Huntington. Le PGC-1α est connu pour réguler le métabolisme énergétique cellulaire et activer le TFEB, qui, à son tour, améliore le flux autophagique. De même, Vodicka et al. (Vodicka, 2016) ont démontré que l'expression directe de TFEB dans le striatum des souris HD Q175/Q7 stimule l'autophagie, abaissant les niveaux de mHTT. L'ensemble de ces résultats suggère que l'activation de TFEB peut atténuer les agrégats de protéines toxiques dans les modèles de la maladie d'Alzheimer.
Notre équipe se fera un plaisir de répondre à vos questions sur l'autophagie et le facteur de transcription EB (TFEB) dans les maladies neurodégénératives ou de vous fournir des informations spécifiques sur les modèles de MA, de MP et de SLA que nous utilisons pour les études d'efficacité thérapeutique.
En savoir plus sur nos modèles de maladies neurodégénératives
Contenu connexe
Informations actualisées sur l'autophagie et le facteur de transcription EB (TFEB) dans les maladies neurodégénératives et meilleures pratiques liées à l'évaluation d'agents thérapeutiques dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives.
Autophagie et maladies neurodégénératives
An overview of how cellular autophagy plays a role in brain health and neurodegeneration.
Autophagie, maladie de Parkinson et neurones dopaminergiques
Une vue d'ensemble de la façon dont une autophagie déficiente peut conduire à des changements pathologiques et à la neurodégénérescence des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson.
Morphologie de la microglie dans la SLA, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson
Une vue d'ensemble de l'analyse morphologique des microglies et des applications à la recherche sur les maladies neurodégénératives et à la découverte et au développement de médicaments.