PSP의 AAV-Tau 마우스 모델에서 나타나는 시상하부 위축: 인간 질환과의 임상적 관련성

시상하부 부피 감소는 진행성 상핵마비(PSP)에서 새롭게 발견된 MRI 소견으로, 파킨슨병에서는 관찰된 바가 없다(Kassubek, 2026). 우리는 우리의 영상 분석이 인간 PSP에서 이 소견을 감지하는지, 그리고 Biospective의 AAV-Tau 마우스 모델이 이를 재현할 수 있는지 평가했다.

4RTNI(PSP) 및 FTLDNI(대조군) 코호트의 기준선 T1 가중 MRI 스캔에서, PSP군의 양측 시상하부 부피는 대조군에 비해 유의하게 낮았습니다. AAV-Tau 마우스에서, 흑질에 인간 2N4R 타우를 일측으로 주입한 결과, 생체 내 7T MRI에서 관찰된 유의미한 동측 시상하부 위축이 나타났으며, 시상하부에서 MC1 양성 구조 변형 타우, AT8 양성 인산화 타우, TOC1 양성 올리고머 타우가 관찰되었다. 시상하부는 주사 표적 영역 밖에 위치하므로, 이러한 결과는 주사 부위를 넘어선 타우 관련 병리학적 및 구조적 변화를 시사하며, 마우스와 환자에서 동일한 구조에서 측정 가능한 중개적 MRI 평가 지표를 제시한다.

치료 효능을 평가하기 위한 후보 번역적 평가 지표. 시상하부 부피는 흑질, 중뇌 및 선조체 위축 평가 지표에 사용된 것과 동일한 생체 내 해부학적 MRI 스캔을 바탕으로, 아틀라스 기반의 자동 부피 측정법을 통해 산출된다. 이를 통해 인간 임상 시험에서 추가적인 스캔 시간 없이 시상하부 부피를 평가할 수 있으며, 전임상 연구 중 동일한 동물에서 반복적으로 측정할 수도 있습니다. PSP 환자에서도 동일한 구조가 정량화되므로, AAV-Tau 마우스에서 시상하부 위축에 대한 치료 효과는 임상 MRI와 직접적으로 대응하는 영상 평가 지표로 표현될 수 있습니다. 이로 인해 시상하부 부피는 4R 타우병증을 표적으로 하는 질병 수정 치료법 연구에서 유효성 평가 지표로 고려될 수 있습니다.

모델에 대한 자세한 설명은 다음을 참조하십시오: PSP 및 CBD의 타우 마우스 모델

4RTNI 및 FTLDNI MRI에 대한 바이오스펙티브 분석

본 연구에서는 완전 자동화된 PIANO™ 파이프라인을 사용하여, 4-Repeat Tauopathy Neuroimaging Initiative(4RTNI)에 참여한 PSP 환자들과 Frontotemporal Lobar Degeneration Neuroimaging Initiative(FTLDNI)의 건강한 대조군 참가자들의기저선 3D T1 가중 MRI 영상을바이오스펙티브 방식으로 분석하였다 . 이 접근법은 PSP 임상시험을 위한 질병 진행 MRI 측정법에 관한 본 연구팀의 발표 자료에 설명되어 있습니다. 분석 결과, 51명의 PSP 참가자에서 72명의 건강한 대조군에 비해 양측 시상하부 부피가 유의하게 낮은 것으로 나타났습니다(Student's t-검정, t(121) = 3.97, p = 0.0001)로 나타났으며, 효과 크기는 중등도에서 대등도 수준(Cohen의 d = 0.73; 그림 1)이었습니다. 이는 자동 분할법을 사용한 기존 연구 결과 (Kassubek, 2026)와 일치합니다.

발표된 MRI 코호트 연구 결과와 일치함

컨볼루션 신경망(CNN) 기반 분할법을 사용하여 분석한 두 개의 독립적인 코호트 연구에서도 PSP 환자에서 시상하부 용적이 더 작은 것으로 나타났다. 환자 78명과 대조군 63명으로 구성된 다기관 3T 코호트 연구에서, PSP 환자의 평균 시상하부 용적은 774 mm³인 반면 대조군은 817 mm³였다. 단일 기관의 1.5T 코호트 연구에서도 이러한 감소가 확인되었으며, 파킨슨병에서는 시상하부 용적의 유의미한 감소가 관찰되지 않았다(Kassubek, 2026). 동일한 방법을 통해 원발성 측측경화증 및 ALS에서 시상하부 위축이 확인되었으나(Kassubek, 2025), 232명의 파킨슨병 환자를 대상으로 한 이전의 MRI 체적 측정 연구에서는 유의미한 시상하부 부피 감소가 발견되지 않았다(Gorges, 2019). 이러한 연구 결과들을 종합해 볼 때, 시상하부 위축은 PSP와 파킨슨병을 구별하는 영상학적 특징일 수 있음을 시사한다.

이 발견이 간과되기 쉬웠던 이유

많은 PSP MRI 연구에서는 시상하부 자체보다는 복측 간뇌의 측정치를 보고합니다. 이 해부학적 명칭에는 시상하핵, 흑질, 적핵도 포함됩니다. 이러한 영역들은 PSP의 수명 뇌 차트 병기 분류(Planche, 2024)에서 초기 변화를 보이며, 기계 학습을 통해 확인된 바와 같이 피질하 PSP 아형에서 초기 위축을 보입니다(Scotton, 2023). 따라서 복측 중뇌의 부피 감소는 시상하부 위축의 직접적인 증거로 해석되어서는 안 된다.

시상하부는 또한 PSP에 대한 6단계 신경병리학적 병기 분류 체계(Kovacs, 2020)와 신경병리학적 진단을 위한 Rainwater Charitable Foundation 기준(Roemer, 2022)에서도 제외되어 있습니다. 시상하부의 관련성은 배제된 것이 아니라 충분히 연구되지 않았을 뿐이며, 이는 시상하부 부피의 직접적인 측정의 중요성을 강조합니다.

PSP 신경영상 검사에 대한 자세한 내용은 다음을 참조하십시오: 진행성 상핵마비(PSP)의 영상 바이오마커 및 PSP 임상시험을 위한 질병 진행의 MRI 측정 지표

Biospective의 AAV-Tau 모델은 C57BL/6 마우스의 흑질 밀집부(SNc)에 인간 야생형 2N4R 타우를 전달함으로써, 파킨슨증상을 동반한 4R 타우병증의 몇 가지 핵심 특징을 재현합니다.

일측성 정위 주사 후, 마우스의 동측 중뇌에서는 인산화되고, 구조가 변형된, 올리고머화되고, 절단된 타우 종이 생성되며; 티로신 하이드록실라제 양성 흑질 신경세포 및 선조체 도파민의 소실; 미세아교세포증, 성상교세포증 및 중뇌 사이토카인 수치 상승; 혈장 타우, GFAP 및 NfL 수치 증가; 비대칭 운동 장애; 그리고 MRI로 확인된 흑질, 중뇌 및 선조체의 위축이 나타납니다. 생체 내 MRI는 주사 5주 차에 촬영하며, 최종 평가 지표는 주사 6주 차에 평가됩니다. 자세한 내용은 AAV-Tau 모델 페이지에서 확인하십시오.

타우 마우스에서 시상하부 위축이 연구되지 않은 이유

문헌 고찰 결과, 타우 마우스 모델에서 MRI를 통해 시상하부 부피를 직접 측정한 연구는 발표된 바가 없었다. 형질전환 타우 모델에서는 시상하부 병리가 실제로 관찰된다: JNPL3 마우스에서는 시상하부 및 전시상부 신경섬유 엉킴이 보고된 바 있으며(Lewis, 2000), rTg4510 마우스에서는 상시상체 타우 병리 및 일주기 주기의 연장이 기술되었다(Stevanovic, 2017). 또한 rTg4510 마우스에서 점진적인 수면 및 뇌파(EEG) 변화가 보고된 바 있습니다(Holton, 2020). 그러나 이러한 연구에서는 시상하부 부피가 직접적으로 정량화되지 않았습니다.

관련 타우 모델 살펴보기: 타우병증 모델 개요, 타우 사전 형성 섬유(PFF) 시딩 마우스 모델 및 전두측두엽 치매(FTD) 마우스 모델 가이드

AAV-Tau 마우스는 생체 내 MRI 영상에서 주사된 반구에서 대측 반구에 비해 유의미한 시상하부 위축을 보입니다.

생체 내 MRI를 통해 측정한 시상하부 부피는 7T 해부학적 MRI와 당사의 전임상 MRI 서비스의 일환인 NIGHTWING™ 소프트웨어를 사용하여 측정되었습니다. 당사가 설치류 모델에서 뇌 위축을 어떻게 측정하는지 확인해 보십시오. 15마리의 AAV-Tau 마우스 전체에서, 동측 시상하부 부피의 평균값은 대측 시상하부 부피보다 유의하게 낮았으며(쌍을 이룬 t-검정, t(14) = −4.89, p = 0.0002)였으며, 개체 내 효과도 컸습니다(코헨의 d = −1.26; 그림 2).

AAV-Tau 마우스 실험 결과는 인간에서 관찰된 경향과 일치합니다. 그러나 효과 크기는 직접적으로 비교할 수 없습니다. 마우스의 효과 크기는 뇌 크기와 등록 과정에서 나타나는 개체 간 변이를 고려한, 동일한 개체 내의 쌍을 이룬 비교를 반영하는 반면, 인간의 효과 크기는 두 개의 독립적인 집단을 비교한 결과이기 때문입니다. 시상하부 부피는 흑질, 중뇌 및 선조체 위축 평가 지표를 위해 이미 획득한 동일한 스캔 데이터를 바탕으로 계산됩니다. 따라서 이러한 스캔이 이미 연구 프로토콜의 일부인 경우, 별도의 MRI 촬영 없이도 추가적인 구조적 지표를 제공할 수 있습니다.

모델의 MRI 프로파일에서 시상하부의 위치

동일한 생체 내 MRI에서 , AAV-Tau 마우스의 동측 흑질, 중뇌 및 선조체도 대측 반구에 비해 위축되어 있습니다. 이러한 영역들은 주사된 흑질-선조체 경로 내부 또는 그 하류에 위치합니다. 시상하부는 흑질 주사 표적 영역 외부의 영역에서 추가적인 정보를 제공합니다. 따라서 단 한 번의 MRI 촬영만으로도 표적 흑질-선조체 시스템 내의 구조적 변화는 물론, 주사 부위 외부의 시상하부 위축까지 포착할 수 있습니다. 연구 의뢰자 입장에서는 이러한 조합을 통해 치료제의 효과가 표적 흑질-선조체 시스템을 넘어 확장되는지 여부를 평가하는 데 도움이 될 수 있습니다.

면역형광 검사를 통해 AAV-Tau 마우스의 시상하부에서 MC1 양성 구조 변형 타우, AT8 양성 인산화 타우, TOC1 양성 올리고머 타우를 포함한 여러 병리학적 타우 종이 확인되었다. MC1 염색은 흑질 주사 부위와 같은 쪽에 집중되어 있다.

MC1은 타우 단백질의 병리학적 구조를 인식하고, AT8은 Ser202/Thr205에서 인산화된 타우 단백질을 인식하며, TOC1은 올리고머화된 타우 단백질을 인식합니다. 시상하부에서 이 세 가지 마커가 모두 검출된다는 것은 이 부위의 타우 병리 현상에 구조가 변형된 형태, 인산화된 형태, 그리고 올리고머화된 형태가 모두 포함되어 있음을 나타냅니다. 그림 3에 표시된 동측 시상하부에서는 MC1 양성 세포체와 돌기가 밀집해 있습니다. 전체 단면에서 대측의 염색은 드문데, 이는 MRI로 검출된 위축의 측과 일치합니다. 동일한 동물에서 체적 측정법과 타우 염색을 결합하면, 타우 병리와 함께 구조적 변화를 평가할 수 있다. 이러한 분석은 당사의 PERMITS™ 현미경 이미지 분석 플랫폼을 사용하여 정량화할 수 있다 . 이를 통해 모델에서 시상하부 위축과 타우 병리 사이의 관계를 조사할 수 있는 방법을 제공한다.

주사 부위에서 멀리 떨어진 병리 부위

병리 부위는 주사 부위에서 멀리 떨어져 있습니다. AAV-hTau는 중뇌의 SNc로 전달되지만, MRI로 확인된 위축과 MC1-양성 타우 모두 시상하부에서 관찰됩니다. 이러한 결과는 타우 관련 병리학적 변화가 주사 부위를 넘어 확장됨을 시사합니다.

AAV-Tau 마우스에서 관찰되는 시상하부 타우 병리 현상은, 인간 연구에서 수면 및 각성과 관련된 시상하부 영역에서 타우 축적과 신경세포 퇴행이 보고된 바 있으므로, 임상적 관련성이 있을 수 있다. 이러한 변화는 PSP와 관련된 수면 장애의 원인이 될 수 있다(Rastegar-Pouyani, 2026; Oh, 2022; Walsh, 2017).

동일한 타우 이소형 클래스

PSP는 4-반복(4R) 타우병증입니다 (Kovacs, 2020). AAV-Tau 모델은 인간 2N4R 타우를 발현하며, 발현된 타우는 PSP를 특징짓는 것과 동일한 이소형 클래스에 속합니다.

PSP에서 시상하부 핵의 선택적 취약성

인간 사후 연구에 따르면, PSP에서 시상하부의 침범 정도는 신경세포 집단에 따라 차이가 있는 것으로 나타났습니다. 입체학적 분석 결과, 진행된 PSP에서 수면을 촉진하는 중간핵의 신경세포 수가 낮은 브라크(Braak) 단계 조직에 비해 84% 감소한 것으로 나타났습니다. 이 핵은 설치류의 복측측방 전시상핵에 해당하는 인간 구조로 제안되어 왔다. 그러나 조사된 PSP 뇌는 단 9건에 불과했다(Rastegar-Pouyani, 2026). 5건의 사례 표본에서 분석이 가능한 모든 PSP 상시상핵에서 타우 침착물이 확인되었다(De Pablo-Fernández, 2018). 그럼에도 불구하고, 타우병증에서 상시상핵의 침범에 대한 연구는 여전히 부족한 실정이다(Son, 2024).

임상적 결과

이러한 병리학적 소견은 PSP에서 관찰되는 수면 및 기타 임상적 이상 증상과 일치한다. 알츠하이머병과 PSP 모두에서, 생존한 각성 촉진 뉴런의 수가 많을수록 총 수면 시간은 줄어드는 것으로 나타났다(Oh, 2022). PSP 환자는 밤에 5시간 미만으로 잠을 자는 경우가 있으며(Baschieri, 2026), 수면다원검사 소견은 항상성 수면 충동의 감소를 시사한다(Walsh, 2017). 또한 PSP의 초기 단계에서는 체중이 감소하지만, 파킨슨병에서는 그렇지 않습니다 (Tsuge, 2017).

표 1. 인간 PSP의 시상하부 특징 및 Biospective의 AAV-Tau 모델에서 확인된 현재 상태 (Biospective 내부 데이터).

다음 단계: 바이오스펙티브의 시상하부 표현형 분석 계획

Biospective는 AAV-Tau 모델에서 시상하부 표현형의 특성 분석을 확대하여, 이 모델이 인간 PSP에서 보고된 패턴을 얼마나 정확하게 재현하는지 확인할 계획입니다. MC1, AT8 및 TOC1 염색을 통해 시상하부에 병리학적 타우 단백질이 존재함이 확인되었습니다. 다음 단계는 영향을 받은 핵을 매핑하고 해당 신경세포가 소실되었는지 여부를 확인하는 것입니다. 계획된 측정 항목에는 비침습적 PiezoSleep 수면-각성 기록도 포함됩니다.

이러한 연구들은 인간 PSP와 관련된 미해결 문제들을 다루고 있다. 인용된 신경병리학적 병기 분류 체계(Kovacs, 2020)에는 시상하부가 별개의 영역으로 포함되지 않았기 때문에, 환자에서 시상하부가 침범되는 시점은 여전히 불확실하다. 또한, 시상하부 핵마다 신경퇴행성 병리에 대한 취약성이 다르며, 예를 들어 상시상핵과 측실핵은 많은 신경퇴행성 과정에 대해 상대적으로 저항성이 있다(Stewart & Finger, 2021). 이 모델에서 핵별 병리를 매핑하면, 인간 연구에서 보고된 선택적 취약성이 재현되는지 여부를 판단하는 데 도움이 될 것입니다.

시상하부 부피는 AAV-Tau 효능 연구에서 잠재적인 중개적 MRI 평가 지표로 활용될 수 있는데, 이는 PSP 환자에서 시상하부 부피 감소가 보고된 바 있으며 본 모델에서도 동일한 현상이 관찰되었기 때문이다(Kassubek, 2026; Biospective 내부 데이터).

동일한 구조, 동일한 영상 기법

Biospective는 설치류 및 인간 MRI 데이터셋 모두에서 자동화된 영상 분석 파이프라인을 통해 시상하부 부피를 정량화합니다. 마우스의 경우 7T 전임상 MRI를 사용하여 측정값을 얻으며, 인간 참가자의 경우 4RTNI 코호트의 MRI 데이터에 PIANO™ 파이프라인을 적용합니다.

구조와 병리 및 생화학적 소견의 연계

당사의 타우 조직학 서비스를 통해 동일한 생쥐의 시상하부 조직 절편에서 체적 측정 결과를 MC1, AT8 및 기타 타우 마커는 물론 GFAP 및 Iba-1/CD68과 연계할 수 있습니다. 문헌 고찰 결과, 인간 PSP 환자의 시상하부에서 글리아 병리를 직접 정량화한 연구는 확인되지 않았습니다. 따라서 AAV-Tau 모델에서 시상하부 글리아 마커를 정량화하면, 이 질환에 대해 아직 충분히 연구되지 않은 측면을 규명하는 데 도움이 될 수 있습니다. 반응성 글리아는 자동화된 미세아교세포 형태 분석 및 성상세포 형태 분류를 통해 특성화할 수 있습니다.

동일한 코호트를 통해 초고감도 면역 분석법 및 ELISA를 사용하여 측정된 생화학적 측정값도 얻을 수 있습니다. AAV-Tau 마우스에서는 AAV-null 대조군에 비해 말기 혈장 총 타우, GFAP 및 NfL 수치가 증가합니다. 혈장 및 동측 중뇌 조직에서 pTau-T181 수치가 상승하는 반면, 동측 중뇌 균질화물에서는 TNF-α, IL-6, IL-2, IL-1β 및 IFN-γ 수치가 상승합니다. 선조체의 도파민 수치는 감소합니다. 이러한 체액 및 조직 바이오마커를 통해 연구 후원사는 동일한 동물 내에서 시상하부 부피와 신경퇴행의 전신적 지표, 타우 병리, 염증 및 도파민계 무결성에 대한 국소적 측정치를 함께 조사할 수 있습니다. 이러한 바이오마커 중 일부는 임상적 관련성도 가지고 있습니다. PSP 환자에서 혈장 NfL 수치가 상승하며, 이는 임상적 진행 및 뇌 위축과 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다(Rojas, 2016). 혈장 GFAP은 PSP와 건강한 대조군을 구별하는 데 도움이 되며, 뇌간 위축과 연관성이 있는 것으로 나타났다(Huang, 2023). 이러한 연구 결과는 전임상 연구와 임상 연구 간의 비교 기준을 추가로 제시한다. 반면, Huang 등(2023)이 보고한 코호트에서는 혈장 p-tau181 수치가 PSP와 대조군을 구분하는 데 기여하지 못했다.

기능적 측정 지표

수면-각성 행동은 PiezoSleep 모니터링을 통해 비침습적으로 평가할 수 있다. 이는 PSP에서 수면 장애가 두드러지게 나타나며(Baschieri, 2026), 수면 측정값이 다양한 신경퇴행성 질환에서 생존한 각성 촉진 뉴런의 수와 관련이 있는 것으로 밝혀졌기 때문에(Oh, 2022) 중요한 사항입니다. 수면-각성 기록 및 체중 모니터링은 Biospective가 진행 중인 AAV-Tau 모델 특성 분석의 계획된 구성 요소이며, 후원자 연구에도 통합될 수 있습니다.

시상하부 위축은 PSP에서 새롭게 주목받고 있는 MRI 소견으로, 발표된 영상 연구 코호트에 따르면 PSP 환자군은 대조군에 비해 시상하부 용적이 더 작았으며, 파킨슨병에서는 이와 유사한 감소가 관찰되지 않았습니다(Kassubek, 2026). 사후 연구에서도 수면, 일주기 조절 및 각성에 관여하는 시상하부 영역에서 타우 병리 및 신경세포 손실이 확인되었습니다(Rastegar-Pouyani, 2026; De Pablo-Fernández, 2018; Oh, 2019). Biospective가 4RTNI 및 FTLDNI MRI 데이터를 분석한 결과에서도 마찬가지로 PSP에서 시상하부 용적 감소가 확인되었다. AAV-Tau 마우스 모델에서는, 흑질 주사 표적 부위 외부에서 MC1-, AT8-, TOC1-양성 타우 병리가 관찰되었으며, 이에 수반하여 동측 시상하부의 현저한 위축이 나타났습니다. 종합적으로 볼 때, 이러한 연구 결과들은 AAV-Tau 모델에서 치료법을 평가하기 위한 후보 번역적 평가 지표로서 시상하부 MRI 부피 측정의 타당성을 뒷받침합니다.

시상하부 위축 및 당사가 검증한 기타 평가 지표들이 귀하의 연구 프로그램에 어떻게 기여할 수 있는지 기꺼이 논의해 드리겠습니다. 언제든지 문의해주십시오 .

자주 묻는 질문