5xFADおよびAPP/PS1マウス – アルツハイマー病研究におけるアミロイドβマウスモデルの比較

APP/PS1および5xFADマウスモデルは、変異型ヒトアミロイド前駆体タンパク質（APP）およびプレセニリン1（PSEN1）を過剰発現するように設計された二重トランスジェニックアルツハイマー病モデルです。これらの家族性アルツハイマー病（FAD）変異はアミロイドβ（Aβ）の産生を増加させ、脳内でのAβプラーク沈着を加速させます。

• APP/PS1（例：ARTE10）は、年齢依存性のある中程度のAβ蓄積を示します。
• 5xFADは5つのFAD変異を発現し、非常に進行性の早期発症Aβ病態を発症します。

どちらのモデルも、Aβ凝集、神経炎症、およびアルツハイマー病の初期進行のメカニズムを調査するために広く使用されています。

APP/PS1マウスモデルと5xFADマウスモデルの両方において、進行性のアミロイドβ（Aβ）病理が認められますが、発症時期、進行速度、プラークの特性、機能への影響において差異があります。これらの差異は、実験設計、治療のタイミング、評価項目の選択に影響を及ぼします。

APP/PS1（ARTE10）と5xFADにおけるAβ病理の発達

APP/PS1マウスはより緩やかにAβ病理を発症し、より大きなプラークを形成するのに対し、5xFADマウスはより早期に、かつより攻撃的にプラークを形成します。

APP/PS1（Biospective社のARTE10）モデルと5xFADモデルの両方で神経炎症が進行します。しかしながら、その発現時期、程度、および関連する神経変性変化は両モデル間で大きく異なります。

5xFADでは著しく早期かつ強力な免疫活性化が認められる一方、APP/PS1ではより緩やかで漸進的な炎症反応が観察されます。

APP/PS1（ARTE10）と5xFADにおける神経炎症および神経変性の特徴

5xFADはより強い炎症性および神経変性表現型を示します - インフラマソーム、ミクログリア、シナプス、神経免疫研究に有用です。

両モデルとも血管変化を示しますが、脳血管への関与、脳アミロイド血管症（CAA）の有無、およびARIA評価への適応性には差異があります。

全体として、APP/PS1（ARTE10）モデルは、アミロイドの進行がより緩やかで、脳血管の変化がより明確に観察できることから、血管およびARIAに焦点を当てた研究には一般的に好まれます。

APP/PS1 (ARTE10) と 5xFAD の脳血管特徴の比較

APP/PS1 (ARTE10) は、脳血管障害および ARIA のメカニズム研究に最適なモデルです。

APP/PS1モデルは、アルツハイマー病研究において非常に有用であるいくつかの利点を提供します：

• より緩やかで、生理学的に関連性の高い疾患進行
• 非認知機能や運動機能に関する交絡因子が最小限であること
• 脳血管病変およびARIAメカニズムの研究に適している
• 強固でありながら進行性のミクログリア増生およびアストログリア増生

最適なモデルは、研究課題および特定の病態や機能的エンドポイントによって異なります。

APP/PS1（ARTE10）は、漸進的で進行性、かつ行動面が安定している研究に適しており、一方、5xFADは、急速に発症し進行が激しいアミロイド研究に適しています。

研究用途別推奨モデル

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アルツハイマー病：認知機能の低下、記憶障害、行動の変化を特徴とする進行性の神経変性疾患です。脳内におけるアミロイドβ斑とタウ線維の蓄積、ならびに大脳皮質および皮質下領域における神経細胞とシナプスの喪失と関連しています。

アミロイドβ（Aβ）：アミロイド前駆体タンパク質（APP）から由来するペプチドであり、凝集してプラークを形成することがあります。

アミロイド前駆体タンパク質（APP）： 神経細胞のシナプスで高発現される膜タンパク質です 。

アポリポタンパク質E（ApoE）： コレステロール代謝および神経修復に関与する脂質 輸送タンパク質です 。APOE遺伝子にはε2、ε3、ε4の3つの主要な対立遺伝子があります。ε4変異体は、遅発性アルツハイマー病の最大の遺伝的危険因子です。ApoE4はミクログリアの形態と機能を変化させ、神経毒性タンパク質凝集物の除去能力を低下させる慢性的な反応状態を促進します。 ApoE4は、βアミロイド斑の蓄積増加、タウ病理、神経細胞損傷、持続的な神経炎症と関連しています。

動脈スピン標識法（ASL）：脳内を循環する血液中の水分を磁気的に標識することで、脳血流を測定するMRI画像取得技術です。

星状膠細胞増生： 脳損傷や疾患に対する反応として、グリア細胞の一種である星状膠細胞が増殖 ・肥大化する現象であり 、神経変性疾患でしばしば観察されます。

血液脳関門（BBB）透過性：BBBは、循環系と脳の間に存在する、内皮細胞からなる高度に選択的な半透膜層です。この層は、血液中の有害または不要な物質から脳を保護するバリアを形成します。BBB透過性の増加は、神経疾患や外傷性損傷によって生じることがあり、ガドリニウム造影検査で可視化される場合があります。 BBB透過性の増加は、免疫細胞が脳内に侵入して炎症を引き起こすことを可能にするため、多発性硬化症（MS）病変形成の重要な要因です。

脳アミロイド血管症（CAA）： アミロイドβ斑が脳血管壁に蓄積する病態であり 、認知機能の低下に寄与する可能性があり、出血性脳卒中のリスクを高めます。

脳脊髄液（CSF）： 脳室および脳脊髄のくも膜下腔内に存在する、血漿の限外濾過液です 。

認知機能障害： 記憶力、思考力、推論能力などの認知機能の低下を指します 。

びまん性プラーク： アミロイドβプラークの一種で 、緻密な線維構造を欠き、認知機能障害を伴わない症例と関連することが多いものです。

リソソーム： 真核細胞内に存在する膜結合型の 分解器官であり 、脂質、タンパク質、その他の高分子化合物の消化を担っています。

磁気共鳴画像法（MRI）：磁場と高周波（RF）パルスを用いて画像を生成する非侵襲的な画像診断法です。

ミクログリア： 脳および脊髄に存在する神経膠細胞の一種です 。脳内の総細胞数の約10～15％を占め、中枢神経系の主要な免疫細胞として機能します。これらの細胞は、恒常性の維持、細胞残骸の除去、脳内における重要な支持機能の提供に不可欠です。

神経原線維変化：変性した神経突起（変性する軸索および樹状突起）を含むアミロイド斑。

神経変性： 神経細胞の喪失をもたらす複雑で多因子性の過程 。

神経原線維変化：神経細胞内でタウタンパク質が異常蓄積した状態。健康な神経細胞では、タウタンパク質は微小管構造の安定化に寄与しますが、アルツハイマー病などの特定の神経変性疾患においては、タウタンパク質が過剰リン酸化され、凝集してねじれた糸状の構造（タングル）を形成します。

神経炎症：中枢神経系（CNS）内で生じる炎症反応であり、主にミクログリアとアストロサイトの活性化を伴います。この過程は、感染症、外傷性脳損傷、毒性代謝物、自己免疫疾患など、様々な要因によって引き起こされる可能性があります。

反応性アストロサイト： 中枢神経系の病態状態への応答として、アストロサイトが取り得る複数の分子状態のいずれかを示す総称であり 、「反応性アストログリオーシス」の一部として位置付けられます。Escartinら（ Escartin, 2021 ）によるコンセンサス声明で定義されました。

反応性ミクログリア： 特定の状態に反応しているミクログリア を指します。この名称は、Paolicelliら（Paolicelli, 2022 ）により、「活性化」ミクログリアという推奨されない用語に代わるものとして提案されました。健康時および疾患時において、ミクログリアは多様な「反応状態」を示す可能性があることを強調するものです。

シナプス：ニューロン間、またはニューロンと筋細胞間の情報伝達を可能にする接合部です。

タウ： 脳内のニューロンの安定性と機能維持に重要な役割を果たすタンパク質です 。主にニューロンに存在し、細胞の細胞骨格の一部である微小管を安定化させます。微小管は細胞形状の維持、細胞内輸送の促進、細胞分裂の円滑化に不可欠です。 タウの過剰リン酸化は様々な神経変性疾患で認められ、異常リン酸化された分子が微小管からのタウの剥離を引き起こします。剥離したタウタンパク質は凝集して不溶性の線維を形成し、神経原線維変化として知られています。 タウ凝集が関与する疾患はタウ病と呼ばれ、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症（FTD）、皮質基底核変性症などが含まれます。