5xFAD与APP/PS1小鼠——阿尔茨海默病研究中β淀粉样蛋白小鼠模型的比较

APP/PS1和小鼠5xFAD模型是经基因工程改造的双转基因阿尔茨海默病模型，旨在过表达突变型人类淀粉样前体蛋白（APP）和早老素1（PSEN1）。这些家族性阿尔茨海默病（FAD）突变会增加淀粉样β蛋白（Aβ）的生成，导致大脑中Aβ斑块沉积加速。

• APP/PS1（如ARTE10）表现出中度、随年龄增长的Aβ积累。
• 5xFAD表达五种FAD突变，发展为高度侵袭性、早发性Aβ病理。

两种模型均被广泛用于研究 Aβ 聚合、神经炎症和早期阿尔茨海默氏病进展的机制。

APP/PS1和小鼠模型均表现出渐进性β淀粉样蛋白（Aβ）病理变化，但在发病时间、进展速度、斑块特征及功能影响方面存在差异。这些差异影响实验设计、治疗时机及终点选择。

APP/PS1（ARTE10）与5xFAD小鼠模型中Aβ病理发展对比

APP/PS1小鼠的Aβ病理发展更为缓慢且斑块较大，而5xFAD小鼠则更早出现斑块且病理进展更为剧烈。

APP/PS1（Biospective公司的ARTE10）和5xFAD模型均会引发神经炎症。然而，两者在炎症发生的时间点、强度及相关神经退行性病变变化方面存在显著差异。

5xFAD模型呈现更早且更强烈的免疫激活，而APP/PS1模型则表现为更缓慢、渐进式的炎症反应。

APP/PS1（ARTE10）与5xFAD模型中神经炎症与神经退行性特征的比较

5xFAD模型呈现更强烈的炎症及神经退行性表型——适用于炎症小体、小胶质细胞、突触及神经免疫学研究。

两种模型均表现出血管病变，但其脑血管受累程度、脑淀粉样血管病（CAA）的存在情况以及适用于ARIA评估的适用性存在差异。

总体而言，APP/PS1（ARTE10）模型因其更渐进的淀粉样蛋白进展和更清晰的脑血管读数，通常更适用于血管和ARIA相关研究。

APP/PS1 (ARTE10) 与 5xFAD 模型的脑血管特征比较

APP/PS1（ARTE10）是脑血管病及ARIA机制研究的首选模型。

APP/PS1模型具有多项优势，使其在阿尔茨海默病研究中具有极高价值：

• 更缓慢、更符合生理特征的疾病进展
• 极少出现非认知或运动功能干扰
• 适用于研究脑血管病理及抗炎反应性脑病变（ARIA）机制
• 强劲但渐进性的小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生

最佳模型取决于研究问题及特定病理或功能终点。

APP/PS1（ARTE10）适用于渐进性、行为稳定的研究，而5xFAD则更适合快速发病且具有侵袭性的淀粉样蛋白研究。

按研究应用推荐的模型

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阿尔茨海默病：一种进行性神经退行性疾病，以认知衰退、记忆丧失和行为改变为特征。该病与脑内β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累有关，并伴随大脑皮层及皮层下区域神经元与突触的丧失。

β淀粉样蛋白（Aβ）：由淀粉样前体蛋白（APP）衍生出的肽类物质，可聚集形成斑块。

淀粉样前体蛋白（APP）：一种 在神经元突触处高度表达的膜蛋白。

载脂蛋白E（ApoE）： 参与胆固醇代谢与神经修复的脂质转运蛋白 。APOE基因存在三个主要等位基因——ε2、ε3 和ε4。其中ε4变体是晚发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因子。ApoE4会改变小胶质细胞形态与功能，诱发慢性应激反应状态，削弱其清除神经毒性蛋白聚集体的能力。 ApoE4与β淀粉样蛋白斑块沉积增加、tau病理改变、神经元损伤及持续性神经炎症相关。

动脉自旋标记（ASL）：一种磁共振成像采集技术，通过对流经大脑的血液水成分进行磁标记来测量脑血灌注。

星形胶质细胞增生： 星形胶质细胞（一种胶质细胞）在脑损伤或疾病刺激下发生的增殖 与肥大现象 ，常见于神经退行性疾病。

血脑屏障（BBB）通透性：BBB是循环系统与大脑之间由内皮细胞构成的高度选择性半透膜层。该屏障可保护大脑免受血液中有害物质侵害。神经系统疾病及创伤性损伤会导致BBB通透性增加，此现象可通过钆造影扫描观察。 血脑屏障通透性增加是多发性硬化症病灶形成的关键因素，它使免疫细胞得以进入大脑引发炎症。

脑淀粉样血管病（CAA）： 指β淀粉样蛋白斑块在脑血管壁沉积的病变， 可能导致认知功能衰退并增加出血性中风风险。

脑脊液（CSF）： 存在于脑室及脑脊髓蛛网膜下腔的血浆超滤液 。

认知障碍：指 记忆、思维及推理能力等认知功能的衰退 。

弥漫性斑块： β淀粉样蛋白斑块的亚型 ，缺乏紧凑的纤维结构，常与无认知障碍的病例相关。

溶酶体： 真核细胞中具有 膜包被的 降解性细胞器 ，负责消化脂质、蛋白质及其他大分子物质。

磁共振成像（MRI）：一种非侵入性成像技术，利用磁场和射频（RF）脉冲生成图像。

小胶质细胞： 存在于脑和脊髓中的神经胶质细胞类型之一 。约占脑内总细胞数的10-15%，作为中枢神经系统的主要免疫细胞，对维持稳态、清除细胞碎片及提供关键支持功能至关重要。

神经原纤维缠结：含退化性神经突（退化轴突与树突）的淀粉样斑块。

神经退行性变： 导致神经元丧失的复杂多因素病理过程 。

神经原纤维缠结：神经元内tau蛋白异常堆积。在健康神经元中，tau蛋白有助于稳定微管结构；但在阿尔茨海默病等特定神经退行性病变中，tau蛋白发生过度磷酸化，导致其聚集形成扭曲的丝状结构，即缠结。

神经炎症：中枢神经系统（CNS）内的炎症反应，主要涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。该过程可由多种因素触发，包括感染、脑外伤、毒性代谢物及自身免疫性疾病。

反应性星形胶质细胞： 作为"反应性星形胶质细胞增生"组成部分 ，指星形胶质细胞为应对中枢神经系统病理状态而呈现的多种分子状态统称 。该术语由Escartin等（ Escartin, 2021 ）在共识声明中定义。

反应性小胶质细胞： 指对特定病理状态作出响应的小胶质细胞 。该术语由Paolicelli等人（Paolicelli, 2022 ）提出，旨在替代已弃用的"激活"小胶质细胞表述，强调小胶质细胞在健康与疾病状态下可呈现多种"反应性状态"。

突触：神经元之间或神经元与肌肉之间传递信号的连接点。

tau蛋白：一种 对维持大脑神经元稳定性和功能至关重要的蛋白质。主要存在于神经元中，通过稳定细胞骨架组分微管来发挥作用。微管对维持细胞形态、实现细胞内运输及促进细胞分裂具有关键作用。 多种神经退行性疾病中均可见tau蛋白过度磷酸化现象，异常磷酸化分子导致tau蛋白脱离微管。这些游离的tau蛋白会聚集形成不溶性纤维，即神经原纤维缠结。 受tau蛋白聚集影响的疾病统称为tau病，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆（FTD）以及皮质基底节变性。