5xFAD 및 APP/PS1 마우스 – 알츠하이머병 연구를 위한 아밀로이드-β 마우스 모델 비교

APP/PS1 및 5xFAD 마우스 모델은 돌연변이 인간 아밀로이드 전구체 단백질(APP)과 프레세닐린 1(PSEN1)을 과발현하도록 설계된 이중 트랜스제닉 알츠하이머병 모델입니다. 이러한 가족성 알츠하이머병(FAD) 돌연변이는 아밀로이드-β(Aβ) 생성을 증가시켜 뇌 내 Aβ 플라크 침착을 가속화합니다.

• APP/PS1 (예: ARTE10)은 연령에 따라 중간 정도의 Aβ 축적을 보입니다.
• 5xFAD는 다섯 가지 FAD 돌연변이를 발현하며 매우 공격적이고 조기 발병하는 Aβ 병리를 보입니다.

두 모델 모두 Aβ 응집, 신경 염증 및 초기 알츠하이머병 진행 메커니즘 연구에 널리 사용됩니다.

APP/PS1 및 5xFAD 마우스 모델 모두 진행성 아밀로이드-β(Aβ) 병리를 보이지만, 발병 시기, 진행 속도, 플라크 특성 및 기능적 영향에서 차이가 있습니다. 이러한 차이는 실험 설계, 치료 시기 및 평가 지표 선택에 영향을 미칩니다.

APP/PS1 (ARTE10) 대 5xFAD에서의 Aβ 병리 발달

APP/PS1 마우스는 Aβ 병리를 더 점진적으로 발달시키며 더 큰 플라크를 형성하는 반면, 5xFAD 마우스는 플라크가 더 일찍 그리고 더 공격적으로 발달합니다.

APP/PS1(Biospective의 ARTE10) 및 5xFAD 모델 모두 신경염증을 유발합니다. 그러나 이들 모델 간에는 발생 시기, 규모 및 관련 신경퇴행성 변화가 현저히 다릅니다.

5xFAD는 현저히 더 빠르고 강력한 면역 활성화를 보이는 반면, APP/PS1은 더 느리고 점진적인 염증 반응을 나타냅니다.

APP/PS1(ARTE10) 대 5xFAD의 신경염증 및 신경퇴행성 특징

5xFAD는 더 강력한 염증성 및 신경퇴행성 표현형을 제공하여 염증체, 미세아교세포, 시냅스 및 신경면역 연구에 유용합니다.

두 모델 모두 혈관 변화를 보이지만, 뇌혈관 침범 정도, 뇌아밀로이드 혈관병증(CAA)의 유무, ARIA 평가 적합성 측면에서 차이가 있다.

전반적으로, APP/PS1 (ARTE10) 모델은 아밀로이드 진행이 더 점진적이고 뇌혈관 판독이 더 명확하기 때문에 혈관 및 ARIA 중심 연구에 일반적으로 선호됩니다.

APP/PS1 (ARTE10) 대 5xFAD의 뇌혈관 특징

APP/PS1 (ARTE10)은 뇌혈관 및 ARIA 메커니즘 연구에 선호되는 모델입니다.

APP/PS1 모델은 알츠하이머병 연구에 매우 가치 있는 여러 장점을 제공합니다:

• 더 느리고 생리학적으로 더 관련성 높은 질병 진행 속도
• 인지 기능이나 운동 기능과 무관한 최소한의 혼란 요소
• 뇌혈관 병리 및 ARIA(반응성 뇌척수액 염증) 메커니즘 연구에 적합
• 강력하지만 점진적인 미세아교세포증 및 성상세포증

최적의 모델은 연구 질문과 특정 병리학적 또는 기능적 평가 지표에 따라 달라집니다.

APP/PS1 (ARTE10)은 점진적이고 진행성이며 행동적으로 안정적인 연구에 선호되는 반면, 5xFAD는 급속 발병 및 공격적인 아밀로이드 연구에 선호됩니다.

연구 적용 분야별 권장 모델

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알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억 상실 및 행동 변화를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 뇌 내 아밀로이드 베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질 및 피질하 영역에서의 신경세포 및 시냅스 손실과 연관된다.

아밀로이드 베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 펩타이드로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있다.

아밀로이드 전구체 단백질(APP): 신경 세포 시냅스에서 고도로 발현되는 막단백질 .

아포지단백 E(ApoE): 콜레스테롤 대사와 신경 회복에 관여하는지질 수송단백질 . APOE 유전자는 ε2, ε3, ε4 세 가지 주요 대립유전자를 가진다. ε4 변이체는 후기 발병 알츠하이머병의 가장 큰 유전적 위험 인자이다. ApoE4는 미세아교세포의 형태와 기능을 변화시켜 만성 반응 상태를 촉진하며, 신경독성 단백질 응집체를 제거하는 능력을 저하시킨다. ApoE4는 Aβ 플라크 축적 증가, 타우 병리, 신경세포 손상 및 지속적 신경염증과 연관되어 있습니다.

동맥 스핀 라벨링(ASL): 뇌를 순환하는 혈액의 수분 분획을 자기적으로 표지하여 뇌 혈류를 측정하는 MR 영상 획득 기법.

성상 세포증: 뇌 손상이나 질병에 대한 반응으로발생하는 성상 세포(아교 세포의 일종)의증식과 비대. 신경 퇴행성 질환에서 흔히 관찰됨.

혈액-뇌 장벽(BBB) 투과성: BBB는 순환계와 뇌 사이의 내피 세포로 이루어진 매우 선택적인 반투과성 층입니다. 이 층은 혈액 내 유해하거나 원치 않는 물질로부터 뇌를 보호하는 장벽을 형성합니다. BBB 투과성 증가는 신경학적 질환 및 외상성 손상으로 인해 발생할 수 있으며, 가돌리늄 스캔으로 확인할 수 있습니다. 혈뇌장벽 투과성 증가는 다발성 경화증 병변 형성의 핵심 요인으로, 면역 세포가 뇌로 침투하여 염증을 유발하게 합니다.

뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA): 아밀로이드 베타 플라크가 뇌 혈관 벽에 축적되는상태로 , 인지 기능 저하에 기여하고 출혈성 뇌졸중 위험을 증가시킬 수있습니다 .

뇌척수액(CSF): 뇌실과 뇌 및 척수의 지주막하 공간에 존재하는 혈장의초여과액입니다 .

인지 장애: 기억력, 사고력, 추리 능력 등 인지 기능의 저하.

확산성 플라크: 조밀한 섬유 구조를 갖추지 않은 아밀로이드 베타 플라크의하위 유형으로 , 인지 장애가 없는 사례와 종종 연관됩니다.

리소좀: 진핵세포 내막 결합 분해소기관으로 , 지질, 단백질 및 기타 거대분자를 분해하는 역할을 담당한다.

자기공명영상(MRI): 자기장과 무선주파(RF) 펄스를 이용해 영상을 생성하는 비침습적 영상 기법.

미세아교세포: 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포 유형 중하나 . 뇌 전체 세포의 약 10-15%를 구성하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역 세포로 기능한다. 이 세포들은 항상성 유지, 세포 잔해 제거, 뇌 내 핵심 지원 기능 제공에 필수적이다.

신경원성 플라크: 위축성 신경돌기(퇴화하는 축삭 및 수상돌기)를 포함하는 아밀로이드 플라크.

신경퇴행: 신경세포 손실을 초래하는 복잡한 다인자성과정 .

신경섬유 엉킴: 뉴런 내부에 비정상적으로 축적된 타우 단백질. 건강한 뉴런에서는 타우 단백질이 미세소관의 구조를 안정화시키는 데 도움을 주지만, 알츠하이머병과 같은 특정 신경퇴행성 질환에서는 타우 단백질이 과인산화되어 서로 뭉쳐져 꼬인 실 모양의 구조인 엉킴을 형성합니다.

신경염증: 중추신경계(CNS) 내 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 성상세포의 활성화를 수반한다. 감염, 외상성 뇌손상, 독성 대사산물, 자가면역 질환 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있다.

반응성 아스트로사이트: '반응성 아스트로글리오시스'의 일환으로 중추신경계의 병리적 상태에 대응하여 다양한 분자 상태 중 하나를 취하는 아스트로사이트를포괄하는 용어. Escartin 등( Escartin, 2021 )의 합의 성명에서 정의됨.

반응성 미세아교세포: 특정 상태에 반응하거나 대응하는미세아교세포 . Paolicelli 등( Paolicelli, 2022 )이 권장하지 않는 용어인 "활성화된" 미세아교세포 대신 제안한 명칭으로, 미세아교세포가 건강 및 질병 상태에서 다양한 "반응성 상태"를 가질 수 있음을 강조한다.

시냅스: 뉴런 간 또는 뉴런과 근육 간의 통신을 가능하게 하는 접합부.

타우: 뇌 내 뉴런의 안정성과 기능 유지에 핵심적인 역할을 하는단백질 . 주로 뉴런에서 발견되며, 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킵니다. 미세소관은 세포 형태 유지, 세포 내 수송 가능화, 세포 분열 촉진에 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되며, 비정상적으로 인산화된 분자들은 타우가 미세소관으로부터 분리되도록 합니다. 이렇게 분리된 타우 단백질들은 응집하여 불용성 섬유소인 신경섬유 엉킴을 형성할 수 있습니다. 타우 응집에 의해 영향을 받는 질환을 타우병증(tauopathies)이라 부르며, 여기에는 알츠하이머병, 진행성 초핵성 마비, 전두측두엽 치매(FTD), 피질기저부 퇴행 등이 포함됩니다.