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Quelle est la relation entre l'autophagie et la pathologie de l'alpha-synucléine?
L'alpha-synucléine est une protéine neuronale présynaptique. Les versions mutantes de l'alpha-synucléine, impliquées dans la maladie de Parkinson, ont tendance à se déformer et à s'agréger dans les neurones pour former des fibrilles insolubles qui perturbent les processus cellulaires (Videovic, 2022; Negi, 2024). L'autophagie médiée par les chaperons (CMA), une forme sélective d'autophagie pour la dégradation des protéines cytosoliques, est une voie majeure pour la dégradation de l'alpha-synucléine (Vogiatzi, 2008; Vidal, 2014; Frake, 2015). Par conséquent, la perturbation de la CMA et d'autres voies d'autophagie est étroitement liée à l'accumulation d'alpha-synucléine dans les cellules et à la pathologie de la maladie de Parkinson.
Plusieurs protéines régulant l'autophagie, telles que la Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), la PTEN-Induced Kinase 1 (PINK1), et la Parkin RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase (PARKIN), interagissent avec l'alpha-synucléine (Beilina, 2015; Hou, 2021; Zhang, 2022). Les mutations du gène codant pour Parkin, une protéine impliquée dans l'élimination des mitochondries endommagées et des protéines inutiles, sont liées à l'apparition précoce de la maladie de Parkinson dans des modèles primates (Han, 2024). PINK1 interagit avec l'alpha-synucléine dans le cytoplasme par l'intermédiaire de son domaine kinase, et les mutations de PINK1 exacerbent l'agrégation de l'alpha-synucléine et la neuroinflammation chez les souris knock-out PINK1 (Nguyen, 2022). De même, la perte de LRRK2 entrave les voies de dégradation des protéines, entraînant une accumulation accrue d'alpha-synucléine et une mort cellulaire programmée dans des modèles murins (Tong, 2010).
Les formes mutantes de l'alpha-synucléine peuvent également perturber les processus autophagiques. Lorsque Winslow et al. (Winslow, 2010) ont surexprimé l'alpha-synucléine de type sauvage dans des cellules de mammifères et chez des souris transgéniques M7 alpha-synucléine, cela a entraîné l'inhibition de Rab1, un régulateur essentiel de l'autophagie. Ce changement a entraîné une mauvaise localisation de l'Atg9, ce qui a perturbé la formation des omégasomes, c'est-à-dire des sites où se forment les autophagosomes.
Quel est le lien entre l'autophagie et la dégénérescence des neurones dopaminergiques?
L'autophagie est essentielle à la santé et à la survie des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra, car l'inhibition de l'autophagie peut entraîner des lésions axonales, une dégénérescence dendritique et la mort cellulaire (Friedman 2012; Yang, 2013). Il a été démontré que la perte d'autophagie dans les neurones dopaminergiques des souris knock-out Atg5 et Atg7 provoque un dysfonctionnement moteur par la dégénérescence des neurones dopaminergiques et la formation de structures semblables aux corps de Lewy, caractéristiques de la maladie de Parkinson (Friedman, 2012 ; Ren, 2018; Sato, 2018).
Les neurones dopaminergiques ont des besoins énergétiques élevés en raison de leur vaste et complexe réseau axonal et dendritique. Compte tenu de la relation bidirectionnelle entre l'agrégation de l'alpha-synucléine et l'autophagie, les agrégats d'alpha-synucléine altèrent la voie autophagie-lysosome, ce qui entraîne une clairance insuffisante des mitochondries dysfonctionnelles. L'épuisement chronique de l'énergie peut conduire à la dégénérescence axonale et à la mort cellulaire, les neurones dopaminergiques étant incapables d'alimenter les processus cellulaires essentiels (Bolam, 2012; Moors, 2016; Xilouri, 2016).
En outre, l'altération de la macroautophagie - un type d'autophagie induite par le stress - entraîne une augmentation de la neurotransmission dopaminergique. Les effets de ce phénomène sont complexes : amélioration temporaire de la fonction motrice en raison de l'augmentation de la signalisation de la dopamine, mais accélération de la progression de la maladie (Hernandez, 2012; Hun, 2019).
Une dégénérescence autophagique a été observée dans les neurones dopaminergiques des patients atteints de la maladie de Parkinson. Anglade et al. (Anglade, 1997) ont effectué une analyse ultrastructurale de cerveaux de patients atteints de la maladie de Parkinson et ont trouvé des caractéristiques compatibles avec la dégénérescence autophagique dans les neurones dopaminergiques : vacuoles contenant du matériel cytoplasmique, noyaux fragmentés avec chromatine condensée et vacuoles ressemblant à des lysosomes. Aucun signe de nécrose n'a été détecté dans ces neurones, ce qui suggère que la dégénérescence autophagique est la cause principale de la mort cellulaire.
Les traitements ciblant l'autophagie se sont-ils révélés efficaces dans les modèles de la maladie de Parkinson?
Les scientifiques explorent un certain nombre d'approches ciblant l'autophagie pour le développement de médicaments contre la MP. Voici quelques exemples d'approches expérimentales sur des modèles de souris.
Inhibiteurs de la mTOR
La voie de signalisation mTOR régule la croissance, la prolifération et la survie des cellules. L'expression de la protéine mTOR est régulée à la hausse dans le cerveau des souris transgéniques présentant des agrégats d'alpha-synucléine. La rapamycine, un inhibiteur de la mTOR, favorise l'autophagie dans les modèles de souris atteintes de la maladie de Parkinson (Zhu, 2019). Lorsque Bai et al. (Bai, 2015) ont donné un régime à base de rapamycine à des souris transgéniques ATG5 alpha-synucléine pendant 24 semaines, les souris ont vu leur fonction motrice s'améliorer et la perte de la protéine synaptophysine - un marqueur de l'intégrité synaptique - diminuer.
Activateurs de l'AMPK
La signalisation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) est impliquée dans la régulation de l'autophagie en cas de stress énergétique. Il a été démontré que l'activation de l'AMPK réduisait les agrégats d'alpha-synucléine et la perte de cellules dopaminergiques dans les modèles de la maladie de Parkinson (Curry, 2018; Gao, 2019). Cependant, des recherches émergentes remettent en question la compréhension conventionnelle du rôle de l'AMPK dans l'autophagie. Des analyses biochimiques récentes suggèrent que l'AMPK ne favorise pas l'initiation de l'autophagie, mais la régule plutôt négativement dans certaines conditions (Kim, 2024). Alors que l'AMPK reste une cible thérapeutique potentielle dans la MP, ces résultats mettent en évidence son rôle contextuel dans l'autophagie et la nécessité de poursuivre les recherches.
Facteur de transcription EB
Le facteur de transcription EB (TFEB) est un régulateur de la biogenèse des lysosomes et de l'autophagie. La surexpression de TFEB dans des modèles de souris atteintes de la maladie de Parkinson a permis d'activer la voie de l'autophagie et des lysosomes et de sauver les neurones dopaminergiques de la toxicité de l'alpha-synucléine, ce qui suggère l'existence d'un lien mécanique entre la toxicité de l'alpha-synucléine et l'altération de la fonction de TFEB (Decressac, 2013; Zhuang, 2020; Song, 2021).
Notre équipe se fera un plaisir de répondre à vos questions sur l'autophagie dans la maladie de Parkinson ou de vous fournir des informations sur les modèles de maladie de Parkinson que nous utilisons pour les études d'efficacité thérapeutique.
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