Analyse de l'atrophie cérébrale dans les modèles murins de neurodégénérescence

Date de la dernière mise à jour : 22 août 2024

Auteurs: Laurent Potvin-Trottier, Ph.D., Robin Guay-Lord, Kung Yuan Lin, Lionel Breuiland, Ph.D., Simone P. Zehntner, Ph.D., Elodie Brison, Ph.D., Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

Principaux enseignements

• Les mesures quantitatives de l'atrophie cérébrale basées sur des images IRM anatomiques peuvent surmonter certaines des limites des approches conventionnelles.
• Nous avons mis en œuvre des « pipelines » de traitement d'images entièrement automatisés pour le calcul des volumes neuroanatomiques régionaux et des mesures d'épaisseur corticale à partir d'images IRM structurelles à haute résolution du cerveau de souris.
• Dans le modèle murin TDP-43 ΔNLS de la SLA, nous avons trouvé une atrophie cérébrale IRM statistiquement significative avec un schéma spatial spécifique, y compris les régions corticales motrices et frontales.
• Dans un modèle murin d'ensemencement de fibrilles préformées d'α-synucléine (PFF) de la maladie de Parkinson, nous avons identifié une atrophie cérébrale IRM hautement significative dans le noyau olfactif antérieur ipsilatéral (site d'injection de PFF), l'insula, le cortex piriforme, le cortex entorhinal et l'hippocampe.
• Notre approche peut fournir des mesures in vivo sensibles et rentables de l'atrophie cérébrale pour les tests précliniques de l'efficacité des traitements de fond dans les modèles animaux de la SLA, de la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer et les tauopathies.

L'atrophie cérébrale est une caractéristique des maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, la démence frontotemporale, la SLA, la maladie de Parkinson, l'atrophie du système multiple, la maladie de Huntington et la sclérose en plaques. La capacité de prévenir, de ralentir ou d'arrêter l'atrophie cérébrale est donc un critère d'évaluation clé dans de nombreux essais cliniques de traitements modificateurs de la maladie. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est la modalité standard utilisée pour évaluer de manière non invasive l'atrophie cérébrale dans les essais cliniques. Les biomarqueurs d'imagerie, tels que les mesures volumétriques régionales et l'épaisseur corticale, fournissent des indices objectifs et quantitatifs de l'atrophie cérébrale. Un avantage significatif de l'IRM est qu'elle peut également être appliquée à des modèles animaux de maladies neurologiques, permettant ainsi l'utilisation de « biomarqueurs translationnels » pour aider à combler le fossé entre les études précliniques et cliniques.

L'utilisation de modèles animaux qui récapitulent les aspects neurodégénératifs des maladies humaines constitue un moyen puissant d'évaluer la capacité des agents thérapeutiques expérimentaux à modifier l'atrophie cérébrale au cours de la phase préclinique de développement. Bien qu'un certain nombre de méthodes, y compris des mesures quantitatives basées sur les tissus et des biomarqueurs liquides, puissent être utilisées pour évaluer la neurodégénérescence, l'IRM présente l'avantage significatif de fournir des mesures longitudinales in vivo dans toutes les régions neuroanatomiques.

Dans cette présentation, nous décrivons nos méthodes à haut débit, entièrement automatisées, pour obtenir des mesures translationnelles cliniquement pertinentes des volumes cérébraux régionaux et de l'épaisseur corticale à partir d'images IRM in vivo acquises sur des modèles de rongeurs atteints de maladies neurodégénératives. Nous fournissons des exemples illustratifs de modèles murins de la SLA et de la maladie de Parkinson pour démontrer l'utilité de ces mesures dans les études précliniques d'efficacité thérapeutique.

Dans le modèle murin TDP-43 ΔNLS de la SLA, y compris une version à progression plus lente mise en œuvre par notre groupe, nous avons identifié un modèle spécifique d'atrophie régionale. L'amincissement cortical statistiquement significatif était proéminent dans le cortex moteur et le cortex frontal, ce qui peut représenter des vulnérabilités spécifiques des populations neuronales dans ces régions du cerveau.

Dans un modèle murin d'ensemencement et d'étalement de fibrilles préformées d'α-synucléine (PFF) de la maladie de Parkinson (MP), dans lequel des PFF humaines recombinantes sont injectées unilatéralement dans le noyau olfactif antérieur de souris transgéniques (M83+/-) pour générer un « modèle de système limbique » de la MP, nous avons identifié des volumes cérébraux IRM très significatifs dans les régions où les PFF sont présentes, nous avons identifié une réduction très significative du volume cérébral par IRM et un amincissement cortical dans le noyau olfactif antérieur ipsilatéral, l'insula, le cortex piriforme, le cortex entorhinal et l'hippocampe, ainsi que dans le cortex piriforme controlatéral.

L'IRM structurelle présente plusieurs avantages clés pour la mesure de l'atrophie cérébrale dans les études précliniques des traitements de fond des maladies neurodégénératives, notamment (a) des mesures non invasives, in vivo, sans les confusions associées à la manipulation des tissus (par ex. extraction, fixation, traitement) ; (b) possibilités de mesures longitudinales chez le même animal ; (c) il s'agit souvent du premier biomarqueur à montrer la progression de la maladie (avant les marqueurs conventionnels de fluides et de tissus) ; (d) on peut obtenir des résultats de la phase in vivo d'une étude préclinique qui peuvent servir de points de décision pour des analyses post-mortem supplémentaires ; et (e) il permet d'évaluer les régions du cerveau qui sont spécifiquement affectées dans un modèle de maladie particulier.

Les mesures de l'atrophie cérébrale par IRM in vivo peuvent être complétées par des biomarqueurs basés sur les fluides, tels que la chaîne légère des neurofilaments (NfL ; NF-L) dans le sang et le LCR (également un biomarqueur traductionnel clinique), ainsi que par des marqueurs quantitatifs appropriés d'immunohistochimie (IHC) ou d'immunofluorescence multiplex (IF) sur des coupes de tissus post-mortem. Cette stratégie « multimodalité » permet d'obtenir un degré élevé de sensibilité et de spécificité pour l'analyse de la neurodégénérescence.

Points forts de la présentation