Astrocytes et modèles murins β amyloïde de la maladie d’Alzheimer

Date de la dernière mise à jour : 13 décembre 2024

Auteur(s) : Laurent Potvin-Trottier, Ph.D., Robin Guay-Lord, M.Sc., Lionel Breuiland, Ph.D., Elodie Brison, Ph.D., Simone P. Zehntner, Ph.D., Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

Principaux points à retenir

• Un pipeline entièrement automatisé utilisant des techniques d’apprentissage profond et automatique peut détecter et classer les astrocytes comme normaux ou hypertrophiques, et générer un score d’hypertrophie continu.
• L’application de cette approche à un modèle murin de la maladie d’Alzheimer APP/PS1 a révélé des changements distincts et spécifiques à la région dans la morphologie des astrocytes et les microenvironnements associés à la plaque au fil du temps.
• La morphologie des astrocytes fournit une mesure sensible de l’état de la maladie, plus sensible que la densité GFAP seule.
• Le rapport entre la microglie et l’astrocyte à proximité de la plaque est une mesure complémentaire qui permet de distinguer les stades ultérieurs de la maladie.

On pense que les astrocytes et la microglie jouent un rôle clé dans de nombreuses maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Il est important de comprendre les sous-types, les rôles et les interactions spécifiques des astrocytes et de la microglie pour comprendre les mécanismes de la maladie et pour identifier et évaluer les cibles thérapeutiques. Ce travail vise à évaluer la dynamique spatio-temporelle de l’astrogliose et de la microgliose dans le microenvironnement de la plaque β amyloïde dans un modèle murin transgénique APP/PS1 de la maladie d’Alzheimer.

Nous avons précédemment développé une méthode automatisée pour analyser le microenvironnement de la plaque dans des coupes de tissus d’immunofluorescence multiplex, en quantifiant la densité de la coloration et en caractérisant la morphologie de la microglie. Nous avons étendu ce travail et mis en œuvre une approche basée sur l’apprentissage profond pour identifier, compter et localiser les astrocytes. La morphologie des astrocytes a été évaluée à l’aide d’un modèle d’apprentissage automatique explicable afin de distinguer les cellules présentant une morphologie hypertrophique, indicatrice de la réactivité. Nous avons exploité ces méthodes pour mesurer les changements cellulaires spatio-temporels dans le microenvironnement de la plaque dans des coupes de tissus colorées pour Aβ, Iba-1, GFAP et DAPI.

Notre modèle a classé les astrocytes hypertrophiques en fonction de caractéristiques morphologiques distinctives, telles que des processus plus épais et plus ramifiés, et a généré un score morphologique continu. Ce score morphologique a fourni une mesure sensible de l’état de la maladie, produisant des changements statistiquement plus significatifs que la densité de coloration GFAP seule. Astrocytes hypertrophiques localisés en plaques, mais plus éloignés que la microglie activée. Pour étudier le motif spatio-temporel, nous avons quantifié la densité de réactifs dans le microenvironnement en fonction de la taille de la plaque. Nous avons constaté que les microglies s’accumulent progressivement en fonction de la taille de la plaque à proximité immédiate de la plaque. En revanche, la réponse astrocytaire était plus globale, les astrocytes étant progressivement exclus des plaques plus grandes. En tirant parti de cette réponse différentielle, nous avons développé une nouvelle mesure, le rapport entre la microglie et l’astrocyte à proximité des plaques, qui était sensible aux stades ultérieurs de la maladie.

L’évaluation des caractéristiques morphologiques peut fournir des informations supplémentaires sur le phénotype astrocytaire. Ces caractéristiques peuvent fournir des mesures sensibles pour l’évaluation préclinique d’agents thérapeutiques modificateurs de la maladie présumés dans des modèles de rongeurs de maladies neurodégénératives. 

Points forts de la présentation