L'amyloïde-β et le microenvironnement inflammatoire dans un modèle de souris APP/PS1 de la maladie d'Alzheimer

Date de la dernière mise à jour : 06 août 2024

Auteurs: Laurent Potvin-Trottier, Ph.D., Robin Guay-Lord, Lionel Breuiland, Ph.D., Elodie Brison, Ph.D., Jim Paskavitz, M.D., Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

Principaux enseignements

• La microglie activée et les astrocytes réactifs se trouvent souvent à proximité spatiale des plaques β-amyloïdes.
• Grâce à des méthodes automatisées d'analyse d'images, le « microenvironnement inflammatoire » des plaques peut être défini sur des coupes de tissus en immunofluorescence multiplexe.
• Dans un modèle de souris transgénique APP/PS1 de la maladie d'Alzheimer, nous avons évalué l'état neuroinflammatoire à proximité de la pathologie amyloïde en fonction de l'âge.
• Nous avons constaté une relation spatiale complexe entre les cellules neuroinflammatoires au repos et activées et les plaques Aβ.
• Notre nouvelle approche peut fournir des mesures sensibles pour l'évaluation préclinique de thérapeutiques modificatrices potentielles dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer.

La neuroinflammation est une caractéristique clé de la maladie d'Alzheimer. Le « microenvironnement inflammatoire » de la pathologie amyloïde-β fait l'objet d'une attention particulière en tant que cible d'intervention thérapeutique.

La microglie et les astrocytes subissent des changements phénotypiques dans le cadre de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer.  Une meilleure compréhension des relations spatiales entre la β-amyloïde et les différents phénotypes de la microglie et des astrocytes devrait ouvrir de nouvelles voies pour la modification de la maladie.  

Nous avons combiné des méthodes avancées d'analyse d'images avec des données d'immunofluorescence (IF) multiplex à haute résolution pour explorer les changements dans la microglie et les astrocytes au voisinage des plaques β-amyloïdes. Nous avons appliqué ce nouveau cadre de biologie spatiale à des coupes de tissus cérébraux provenant d'un modèle de souris transgénique de la maladie d'Alzheimer qui présente une pathologie progressive avec un schéma spatio-temporel bien défini.

L'analyse du microenvironnement de la plaque Aβ a montré que la microgliose était principalement localisée à moins de 10 µm des plaques, avec une densité de coloration Iba-1, une densité de microglie totale et une densité de microglie activée plus élevées que chez les souris de type sauvage (WT). Il est intéressant de noter que l'astrogliose a également augmenté avec la proximité des plaques, mais aussi en dehors du microenvironnement local des plaques. L'observation de niveaux élevés de microglie activée en contact étroit (distance de 0 µm) avec les plaques est particulièrement pertinente. 

En limitant l'analyse à la quantification de l'inflammation au cœur des plaques et en la comparant aux niveaux de neuroinflammation en dehors des plaques, nous avons trouvé une différence significative entre les niveaux globaux chez les souris WT et les niveaux au cœur des plaques dès l'âge de 6 mois chez les souris transgéniques, à la fois pour la densité de la microglie activée et la densité de la coloration GFAP. Cette différence significative n'était pas observable lorsque l'on comparait uniquement les niveaux globaux pour la même mesure à 6 mois. Il est intéressant de noter que les niveaux centraux de GFAP et de densité de microglie activée ne semblent pas changer avec l'âge. À l'inverse, nous avons observé une augmentation de la neuroinflammation en dehors de la plaque en fonction du temps, ce qui suggère que la majorité de la microgliose et de l'astrogliose observables au début de la pathologie se situent à proximité des plaques et tendent à s'éloigner des plaques au fur et à mesure que la pathologie progresse.

Nous pensons que cette nouvelle approche de biologie spatiale s'avérera utile pour l'évaluation préclinique d'agents thérapeutiques expérimentaux modifiant la maladie d'Alzheimer. 

Points forts de la présentation